Κάρολος σι . Ξυλουργός (Κάρολος ΣΤΟ . ξυλουργός)

Τα αντιγόνα που παρέχουν ενδοειδικές διαφορές σε άτομα ορίζονται ως αλλοαντιγόνα και όταν περιλαμβάνονται στη διαδικασία απόρριψης αλλογενών μοσχευμάτων ιστού, γίνονται γνωστά ως αντιγόνα ιστοσυμβατότητας (ιστοσυμβατότητας). Η Evolution έχει καθορίσει μια ενιαία περιοχή στενά συνδεδεμένων γονιδίων ιστοσυμβατότητας, των οποίων τα προϊόντα στην κυτταρική επιφάνεια παρέχουν ένα ισχυρό εμπόδιο στην αλλομεταμόσχευση. Οι όροι "μείζονα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας" (μείζονα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας) και "σύμπλεγμα κύριου γονιδίου ιστοσυμβατότητας" (MHC) (σύμπλεγμα κύριου γονιδίου ιστοσυμβατότητας) αναφέρονται αντίστοιχα στα γονιδιακά προϊόντα και γονίδια αυτής της χρωμοσωμικής περιοχής. Πολλά ελάσσονα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας, αντίθετα, κωδικοποιούνται από πολλαπλές περιοχές του γονιδιώματος. Αντιστοιχούν σε ασθενέστερες αλλοαντιγονικές διαφορές μεταξύ μορίων που εκτελούν διάφορες λειτουργίες. Οι δομές που φέρουν καθοριστικούς παράγοντες MHC παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανοσία και την αυτοαναγνώριση κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης των κυττάρων και των ιστών. Πληροφορίες σχετικά με τον έλεγχο MHC της ανοσοαπόκρισης λήφθηκαν σε πειράματα σε ζώα, όταν τα γονίδια της ανοσοαπόκρισης χαρτογραφήθηκαν μέσα στα MHC-σε ποντίκια (H-2), αρουραίους (RT1), ινδικά χοιρίδια (GPLA). Στους ανθρώπους, το MHC ονομάζεται HLA. Στα επιμέρους γράμματα της συντομογραφίας HLA δίνονται διαφορετικές σημασίες και με διεθνή συμφωνία, το HLA χρησιμεύει για τον προσδιορισμό του ανθρώπινου συμπλέγματος MHC.

Μπορούν να γίνουν αρκετές γενικεύσεις σχετικά με το MHC. Πρώτον, σε μια μικρή περιοχή (λιγότερο από 2 εκατοστά) το MHC κωδικοποιεί τρεις κατηγορίες γονιδιακών προϊόντων. Τα μόρια της κατηγορίας Ι, που εκφράζονται σχεδόν από όλα τα κύτταρα, περιέχουν μία βαριά και μία ελαφριά πολυπεπτιδική αλυσίδα και είναι προϊόντα τριών αναδιπλασιασμένων τόπων - HLA-A, HLA-B και HLA-C. Τα μόρια της κατηγορίας II, των οποίων η έκφραση περιορίζεται σε Β-λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα και ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα, περιέχουν δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες (a και b) άνισου μεγέθους και είναι προϊόντα αρκετών στενά συνδεδεμένων γονιδίων, που συλλογικά αναφέρονται ως ζώνη HLA-D . Τα μόρια της κατηγορίας III είναι συστατικά συμπληρώματος C4, C2 και Bf. Δεύτερον, τα μόρια της τάξης Ι και ΙΙ σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα με το ψευδοαντιγόνο ή το αντιγόνο ιστοσυμβατότητας και το ψευδοαντιγόνο αναγνωρίζονται μαζί από Τ-λεμφοκύτταρα που έχουν κατάλληλο υποδοχέα για το αντιγόνο. Η αναγνώριση του εαυτού και του μη εαυτού στην αρχή και στη φάση τελεστή της ανοσολογικής απόκρισης κατευθύνεται άμεσα από μόρια των κατηγοριών I και II. Τρίτον, δεν υπάρχουν σαφείς περιορισμοί στις διακυτταρικές αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν κατασταλτικά Τ-λεμφοκύτταρα στον άνθρωπο, αλλά ο ρόλος των γονιδίων HLA είναι αρκετά σημαντικός για ορισμένες εκδηλώσεις της κατασταλτικής δραστηριότητας των Τ-κυττάρων. Τέταρτον, η περιοχή MHC περιέχει γονίδια για ενζυμικά συστήματα που δεν σχετίζονται άμεσα με την ανοσία, αλλά είναι σημαντικά για την ανάπτυξη και την ανάπτυξη του σκελετού. Οι γνωστοί τόποι HLA στον βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 6 φαίνονται στο 63-1.

Τόποι του συστήματος HLA.Αντιγόνα κατηγορίας I. Τα αντιγόνα HLA κατηγορίας I προσδιορίζονται ορολογικά χρησιμοποιώντας ανθρώπινους ορούς, κυρίως από πολύτοκες γυναίκες, και σε μικρότερο βαθμό χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα. Τα αντιγόνα κατηγορίας Ι ταξιδεύουν σε ποικίλες πυκνότητες σε πολλούς ιστούς του σώματος, συμπεριλαμβανομένων των Β κυττάρων, των Τ κυττάρων και των αιμοπεταλίων, αλλά όχι στα ώριμα ερυθροκύτταρα. Ο αριθμός των ορολογικά ανιχνεύσιμων ειδικοτήτων είναι μεγάλος και το σύστημα HLA είναι το πιο πολυμορφικό από τα γνωστά ανθρώπινα γενετικά συστήματα. Εντός του συμπλέγματος HLA, τρεις τόποι ορίζονται σαφώς για ορολογικά ανιχνεύσιμα αντιγόνα HLA τάξης Ι. Κάθε αντιγόνο κατηγορίας 1 περιέχει μια υπομονάδα b2-μικροσφαιρίνης (mol. wt. 11500) και μια βαριά αλυσίδα (mol. wt. 44000) που φέρει αντιγονική εξειδίκευση (63-2). Υπάρχουν 70 καλά καθορισμένες ειδικότητες Α και Β και οκτώ ειδικότητες θέσεων C. Η ονομασία HLA χρησιμοποιείται συνήθως για την ονομασία αντιγόνων μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας, αλλά μπορεί να παραλειφθεί όταν το επιτρέπει το πλαίσιο. Τα αντιγόνα που ταξινομούνται από τον ΠΟΥ χωρίς συμπέρασμα χαρακτηρίζονται με w μετά το όνομα του τόπου. Ο αριθμός που ακολουθεί τον προσδιορισμό του τόπου χρησιμεύει ως το όνομα του ίδιου του αντιγόνου. Τα αντιγόνα HLA των πληθυσμών της Αφρικής, της Ασίας και της Ωκεανίας δεν είναι επί του παρόντος καλά καθορισμένα, αν και περιλαμβάνουν μερικά από τα κοινά αντιγόνα που είναι κοινά σε άτομα δυτικοευρωπαϊκής καταγωγής. Η κατανομή των αντιγόνων HLA είναι διαφορετική σε διαφορετικές φυλετικές ομάδες και μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως ανθρωπολογικοί δείκτες στη μελέτη ασθενειών και διαδικασιών μετανάστευσης.

63-1. Σχηματική αναπαράσταση του χρωμοσώματος 6.

Δείχνεται ο εντοπισμός της ζώνης HLA στην περιοχή 21 του βραχίονα βραχίονα. Οι τόποι HLA-A, HLA-B και HLA-C κωδικοποιούν βαριές αλυσίδες κατηγορίας Ι (44.000), ενώ η ελαφριά αλυσίδα b2-μικροσφαιρίνης (11.500) των μορίων κατηγορίας Ι κωδικοποιείται από το γονίδιο στο χρωμόσωμα 15. Το HLA- Η ζώνη D (κατηγορία II) βρίσκεται κεντρομερές σε σχέση με τους τόπους A, B και C με στενά συνδεδεμένα γονίδια για τα συστατικά του συμπληρώματος C4A, C4B, Bf και C2 στην περιοχή B-D. Η σειρά των γονιδίων του συμπληρώματος δεν έχει τεκμηριωθεί. Κάθε μόριο κατηγορίας II της περιοχής D σχηματίζεται από α- και β-αλυσίδες. Ταξιδεύουν στην επιφάνεια του κυττάρου σε διαφορετικές περιοχές (DP, DQ και DR). Ο αριθμός που προηγείται των χαρακτήρων a και b σημαίνει ότι υπάρχουν διαφορετικά γονίδια για αυτόν τον τύπο αλυσίδας, για παράδειγμα, για το DR υπάρχουν τρία γονίδια β-αλυσίδας, επομένως τα εκφραζόμενα μόρια μπορεί να είναι 1ba, 2ba ή 3ba. Τα αντιγόνα DRw52(MT2) και DRw53(MT3) βρίσκονται στην αλυσίδα 2b, ενώ το DR στην αλυσίδα lb. Το DR είναι μη πολυμορφικό, ενώ τα μόρια αντιγόνου DQ είναι πολυμορφικά τόσο σε α- όσο και σε β-αλυσίδες (2a2b). Άλλοι τύποι DQ (1a1b) έχουν περιορισμένο πολυμορφισμό. Ο πολυμορφισμός DP σχετίζεται με β-αλυσίδες. Το συνολικό μήκος της περιοχής HLA είναι περίπου 3 cm.

Επειδή τα χρωμοσώματα είναι ζευγαρωμένα, κάθε άτομο έχει έως και έξι ορολογικά ανιχνεύσιμα αντιγόνα HLA-A, HLA-B και HLA-C, τρία από κάθε γονέα. Καθένα από αυτά τα σύνολα χαρακτηρίζεται ως απλότυπος και σύμφωνα με την απλή μεντελική κληρονομικότητα, το ένα τέταρτο των απογόνων έχουν πανομοιότυπους απλότυπους, οι μισοί αποτελούν μέρος κοινών απλοτύπων και το υπόλοιπο τέταρτο είναι εντελώς ασύμβατα (63-3). Η σημασία του ρόλου αυτού του συμπλέγματος γονιδίων στην απόκριση του μοσχεύματος επιβεβαιώνεται από το γεγονός ότι η επιλογή απλότυπου ζευγών δότη-λήπτη μεταξύ των απογόνων μιας γενιάς παρέχει τα καλύτερα αποτελέσματα στη μεταμόσχευση νεφρού - περίπου 85-90% μακροπρόθεσμη επιβίωση ( κεφάλαιο 221).

αντιγόνα κατηγορίας II. Η ζώνη HLA-D γειτνιάζει με τους τόπους κατηγορίας I στο κοντό βραχίονα του 6ου χρωμοσώματος (63-1). Αυτή η περιοχή κωδικοποιεί μια σειρά από μόρια τάξης II, το καθένα από τα οποία περιέχει μια αλυσίδα α (μοριακό βάρος 29.000) και μια β-αλυσίδα (μοριακό βάρος 34.000) (63-2). Η ασυμβατότητα σε αυτή την περιοχή, ειδικά στα αντιγόνα DR, καθορίζει την πολλαπλασιαστική απόκριση των λεμφοκυττάρων in vitro. Η μικτή λεμφοκυτταρική αντίδραση (MLR) αξιολογείται από το επίπεδο πολλαπλασιασμού σε μικτής καλλιέργειας λεμφοκυττάρων (MLC) και μπορεί να είναι θετική ακόμη και όταν είναι πανομοιότυπη για τα αντιγόνα HLA-A, HLA-B και HLA-C (63-3). Τα αντιγόνα HLA-D ανιχνεύονται χρησιμοποιώντας τυπικά διεγερτικά λεμφοκύτταρα ομόζυγα για το HLA-D και απενεργοποιημένα με ακτίνες Χ ή μιτομυκίνη C για να προσδώσουν μια μονοκατευθυντική απόκριση. Υπάρχουν 19 τέτοια αντιγόνα (HLA-Dwl-19) που ανιχνεύονται χρησιμοποιώντας ομόζυγα κύτταρα τυποποίησης.

Οι προσπάθειες προσδιορισμού του HLA-D με ορολογικές μεθόδους κατέστησαν αρχικά δυνατή την ανίχνευση μιας σειράς D-συνδεδεμένων (DR) αντιγόνων που εκφράζονται σε μόρια κατηγορίας ΙΙ λεμφοκυττάρων Β, μονοκυττάρων και ενεργοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων. Στη συνέχεια περιγράφηκαν άλλα στενά συνδεδεμένα αντιγονικά συστήματα, τα οποία έλαβαν διάφορες ονομασίες (MB, MT, DC, SB). Η ταυτότητα μεμονωμένων ομάδων μορίων κατηγορίας ΙΙ έχει πλέον τεκμηριωθεί και τα γονίδια των αντίστοιχων α - και οι β-αλυσίδες απομονώνονται και αλληλουχούνται. Ο χάρτης γονιδίων κατηγορίας II που φαίνεται στο 63-1 αντικατοπτρίζει τον ελάχιστο αριθμό γονιδίων και μοριακών περιοχών. Αν και το μόριο μάζας II μπορεί να περιέχει DRa από τον απλότυπο του ενός από τους γονείς και DRb από τον άλλο (μετασυμπλήρωση), η συνδυαστική συμπεριφορά εκτός καθεμιάς από τις περιοχές DP, DQ, DR είναι σπάνια, αν όχι αδύνατη. Τα μόρια DR, και σε κάποιο βαθμό το DQ, μπορούν να χρησιμεύσουν ως ερεθίσματα για την πρωτογενή MLR. Η δευτερογενής MLR ορίζεται ως μια δοκιμασία εκκίνησης με λεμφοκύτταρα (PLT) και καταλήγει σε 24-36 ώρες αντί για 6-7 ημέρες για μια πρωτογενή απόκριση. Τα αλλοαντιγόνα DP ανακαλύφθηκαν λόγω της ικανότητάς τους να προκαλούν διέγερση PLT, αν και δεν προσδίδουν πρωτογενή MLR. Αν και τα Β-λεμφοκύτταρα και τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα εκφράζουν και τα τρία σετ μορίων τάξης II, τα αντιγόνα DQ δεν εκφράζονται στο 60-90% των θετικών σε DP και DR μονοκυττάρων.

63-2. Σχηματική αναπαράσταση μορίων κυτταρικής επιφάνειας κατηγορίας Ι και ΙΙ.

Τα μόρια της κατηγορίας Ι αποτελούνται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Βαριά αλυσίδα με προβλήτα. βάρους 44.000 διέρχεται από την πλασματική μεμβράνη. Το εξωτερικό του τμήμα αποτελείται από τρεις περιοχές (a 1, a 2 και a 3) που σχηματίζονται από δισουλφιδικούς δεσμούς. Ελαφριά αλυσίδα με mol. με μάζα 11500 (b2-μικροσφαιρίνη, b2mu) κωδικοποιείται από το χρωμόσωμα 15 και είναι μη ομοιοπολικά συνδεδεμένο με τη βαριά αλυσίδα. Η ομολογία αμινοξέων μεταξύ των μορίων της κατηγορίας Ι είναι 80-85%, μειώνεται στο 50% στις περιοχές a 1 και a 2, οι οποίες πιθανώς αντιστοιχούν στις περιοχές του αλλοαντιγονικού πολυμορφισμού. Τα μόρια της κατηγορίας II σχηματίζονται από δύο μη ομοιοπολικά συνδεδεμένες πολυψιδικές αλυσίδες, α-αλυσίδα με προβλήτα. με μάζα 34.000 και β-αλυσίδα με μοριακή μάζα 29.000. Κάθε αλυσίδα περιέχει δύο τομείς που σχηματίζονται από δισουλφιδικούς δεσμούς (από S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. Rector, Νέα Υόρκη: Samiders, 1985).

63-3. Περιοχή HLA του χρωμοσώματος 6: κληρονομικότητα απλοτύπων HLA. Κάθε χρωμοσωμικό τμήμα συνδεδεμένων γονιδίων ορίζεται ως απλότυπος και κάθε άτομο κληρονομεί έναν απλότυπο από κάθε γονέα. Το διάγραμμα δείχνει τα αντιγόνα A, B και C των απλοτύπων a και b για αυτό το υποθετικό άτομο. παρακάτω, οι ονομασίες των απλοτύπων αποκαλύπτονται σύμφωνα με το κείμενο. Εάν ένα αρσενικό με απλότυπο ab παντρευτεί μια γυναίκα με απλότυπο cd, ο απόγονος μπορεί να είναι μόνο τεσσάρων τύπων (από την άποψη του HLA). Εάν κατά τη διάρκεια της μείωσης ένας από τους γονείς υποβληθεί σε ανασυνδυασμό (σημειωμένες με σπασμένες γραμμές), τότε αυτό οδηγεί στο σχηματισμό ενός αλλοιωμένου απλότυπου. Η συχνότητα των αλλαγμένων απλοτύπων στα παιδιά χρησιμεύει ως μέτρο των αποστάσεων στο γενετικό χάγκ (1% συχνότητα ανασυνδυασμού == 1 cm, 63-1) (από H. W. Carpenter. Kidney International, D)78. 14.283).

Μοριακή γενετική. Κάθε πολυπεπτιδική αλυσίδα μορίων των κατηγοριών Ι και II περιέχει πολλές πολυμορφικές περιοχές επιπλέον ενός «ιδιωτικού» αντιγονικού προσδιοριστή, που προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας αντιορούς. Η δοκιμασία κυτταροδιαμεσολαβούμενης λεμφόλυσης (CML) προσδιορίζει την ειδικότητα των φονικών Τ κυττάρων (TK) που πολλαπλασιάζονται σε MLR δοκιμάζοντας σε κύτταρα στόχους από δότες που δεν έχουν παράσχει κύτταρα διεγερτικά MLR. Τα αντιγονικά συστήματα που προσδιορίζονται με αυτή τη μέθοδο δείχνουν μια στενή αλλά ατελή συσχέτιση με «ιδιωτικά» αντιγόνα κατηγορίας 1. Η κυτταροτοξική κυτταρική κλωνοποίηση επέτρεψε την ανίχνευση ενός συνόλου πολυμορφικών καθοριστικών στόχων σε μόρια HLA, μερικά από τα οποία δεν μπορούν να ανιχνευθούν χρησιμοποιώντας αλλοαντισέρες και μονοκλωνικά αντισώματα που λαμβάνεται με ανοσοποίηση ανθρώπινων κυττάρων ποντικών. Μερικά από αυτά τα αντιδραστήρια μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον εντοπισμό «συγκεκριμένων» καθοριστικών παραγόντων HLA, ενώ άλλα στοχεύουν περισσότερους «γενικούς» (μερικές φορές αποκαλούμενους υπερτύπους) προσδιοριστές. Ένα τέτοιο σύστημα «κοινών» αντιγόνων HLA-B έχει δύο αλληλόμορφα, Bw4 και Bw6. Τα περισσότερα "ιδιωτικά" HLA-B συνδέονται είτε με το Bw4 είτε με το Bw6. Άλλα συστήματα σχετίζονται με υποομάδες αντιγόνων HLA. Για παράδειγμα, οι θετικές HLA-B βαριές αλυσίδες περιέχουν επιπλέον περιοχές κοινές στα B7, B27, Bw22 και B40 ή B5, B15, B18 και Bw35. Υπάρχουν και άλλοι τύποι αλληλοκαλυπτόμενων αντιγονικών καθοριστικών παραγόντων, όπως αποδεικνύεται από την αντίδραση μονοκλωνικών αντισωμάτων με μια θέση κοινή στις βαριές αλυσίδες των HLA-A και HLA-B. Η μελέτη της αλληλουχίας αμινοξέων και των χαρτών ψδιδίων ορισμένων μορίων HLA έδειξε ότι οι υπερμεταβλητές περιοχές των αντιγόνων τάξης Ι συγκεντρώνονται στην εξωτερική περιοχή a 1 (63-2) και στην γειτονική περιοχή της α 2-περιοχής. Οι μεταβλητές αλληλουχίες μορίων τάξης II είναι διαφορετικές για διαφορετικούς τόπους. Είναι αξιοσημείωτο ότι ένας τομέας 3 κατηγορίας I, ένας 2-τομέας κατηγορίας II και b 2, καθώς και ένα μέρος του μορίου μεμβράνης T8 (Leu 2) που εμπλέκεται σε διακυτταρικές αλληλεπιδράσεις (κεφ. 62), δείχνουν σημαντική ομολογία αλληλουχίας αμινοξέων με σταθερές περιοχές ανοσοσφαιρινών. Αυτό επιβεβαιώνει την υπόθεση για τον εξελικτικό σχηματισμό μιας οικογένειας γονιδιακών προϊόντων που φέρουν τις λειτουργίες της ανοσολογικής αναγνώρισης. Στη μελέτη του γονιδιωματικού DNA του HLA για μόρια των κατηγοριών I και II, βρέθηκαν τυπικές αλληλουχίες εξωνίου-ιντρονίου και ταυτοποιήθηκαν εξόνια για πεπτίδια σήματος (5) καθενός από τους τομείς, το διαμεμβρανικό υδρόφοβο τμήμα και το κυτταροπλασματικό τμήμα (3). . Οι ανιχνευτές cDNA είναι διαθέσιμοι για τις περισσότερες αλυσίδες HLA και η χρήση ενζυματικών πέψεων για την αξιολόγηση της κατάστασης του πολυμορφισμού μήκους περιοριστικού θραύσματος (RFLP) έχει δώσει δεδομένα που συσχετίζονται με ορολογικούς προσδιορισμούς κατηγορίας 11 στο MLR. Ωστόσο, η αφθονία (20-30) γονιδίων κατηγορίας 1 καθιστά δύσκολη την αξιολόγηση του πολυμορφισμού από το RFLP. Πολλά από αυτά τα γονίδια δεν εκφράζονται (ψευδογόνα), αν και μερικά μπορεί να αντιστοιχούν σε πρόσθετους τόπους κατηγορίας Ι που εκφράζονται μόνο σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα. οι λειτουργίες τους είναι άγνωστες. Η ανάπτυξη ειδικών δοκιμών για τους τόπους HLA-A και HLA-B θα βοηθήσει στην κατανόηση αυτού του μάλλον πολύπλοκου προβλήματος.

Συμπλήρωμα (κατηγορία III). Τα δομικά γονίδια των τριών συστατικών του συμπληρώματος C4, C2 και Bf ταξιδεύουν στη ζώνη HLA-B-D (63-1). Αυτοί είναι δύο τόποι C4 που κωδικοποιούν τα C4A και C4B, που αρχικά περιγράφηκαν ως τα αντιγόνα των ερυθροκυττάρων Rodgers και Chido, αντίστοιχα. Αυτά τα αντιγόνα στην πραγματικότητα απορροφήθηκαν από το πλάσμα από μόρια C4. Τα άλλα συστατικά του συμπληρώματος δεν έχουν στενό δεσμό με το HLA. Δεν έχει περιγραφεί διασταύρωση μεταξύ των γονιδίων C2, Bf και C4. Όλα κωδικοποιούνται από ένα τμήμα μεταξύ HLA-B και HLA-DR με μήκος περίπου 100 kb. Υπάρχουν δύο αλληλόμορφα C2, τέσσερα Bf, επτά C4A και τρία αλληλόμορφα C4B, επιπλέον, υπάρχουν σιωπηλά αλληλόμορφα QO σε κάθε θέση. Ο εξαιρετικός πολυμορφισμός των ιστοτύπων του συμπληρώματος (complotypes) καθιστά αυτό το σύστημα κατάλληλο για γενετική έρευνα.

Πίνακας 63-1. Οι πιο κοινές απλοτίνες HLA

Στον πίνακα. Το Σχήμα 63-1 δείχνει τους τέσσερις πιο συνηθισμένους απλότυπους που βρίσκονται σε άτομα δυτικοευρωπαϊκής καταγωγής. Τα αποτελέσματα της MLR σε άσχετα άτομα που επιλέγονται για συμβατότητα για αυτούς τους απλότυπους είναι αρνητικά, ενώ μια αντίδραση εμφανίζεται συνήθως εάν ταιριάζουν άσχετα άτομα μόνο για συμβατότητα HLA-DR και DQ. Τέτοιοι πανομοιότυποι κοινοί απλότυποι μπορεί να προέρχονται αμετάβλητοι από έναν μόνο πρόγονο.

Άλλα γονίδια του 6ου χρωμοσώματος. Η ανεπάρκεια της στεροειδούς 21-υδροξυλάσης, ενός αυτοσωμικού υπολειπόμενου χαρακτηριστικού, προκαλεί το σύνδρομο της συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων (κεφ. 325 και 333). Το γονίδιο για αυτό το ένζυμο βρίσκεται στην περιοχή HLA-B-D. Το γονίδιο 21-υδροξυλάσης που βρίσκεται δίπλα στο γονίδιο C4A διαγράφεται σε άτομα που πάσχουν από το αναφερόμενο σύνδρομο, μαζί με το C4A (C4AQO), και το γονίδιο HLA-B μπορεί να μετατραπεί με τη μετατροπή του B 13 σε σπάνιο Bw47, που βρίσκεται μόνο σε αλλοιωμένη απλότυπους. Σε αντίθεση με την όψιμη έναρξη ανεπάρκειας 21-υδροξυλάσης που συνδέεται με HLA, η συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων με έλλειψη 21b-υδροξυλάσης δεν συνδέεται με HLA. Αρκετές οικογενειακές μελέτες έχουν δείξει ότι η ιδιοπαθής αιμοχρωμάτωση, μια αυτοσωματική υπολειπόμενη νόσος, συνδέεται με το HLA (κεφ. 310). Αν και η παθογένεια των διαταραχών της απορρόφησης του σιδήρου στη γαστρεντερική οδό είναι άγνωστη, έχει διαπιστωθεί ότι τα γονίδια που ρυθμίζουν αυτή τη διαδικασία βρίσκονται κοντά στην περιοχή HLA-A.

Πίνακας 63-2. Σύνδεση γενετικών ανωμαλιών
	Εντοπισμός	ανιχνεύσιμο
		απλότυπους
Ανεπάρκεια C2		Aw25, B18, BfS, DR2
Ανεπάρκεια 21-ΟΗ		A3, Bw47, BfF, DR7
Ανεπάρκεια 21-ΟΗ (όψιμη εκδήλωση)
Ιδιοπαθής αιμοχρωμάτωση
νόσο του Paget
Σπονιοπαρεγκεφαλιδική αταξία
Νόσος Hodgkin

63-4. Σχήμα του σχετικού ρόλου των αντιγόνων HLA-A, HLA-B, HLA-C και HLA-D στην έναρξη της αλλοάνοσης απόκρισης και στο σχηματισμό τελεστικών κυττάρων και αντισωμάτων.

Δύο κύριες κατηγορίες Τ λεμφοκυττάρων αναγνωρίζουν τα αντιγόνα: Tk - πρόδρομοι κυτταροτοξικών κυττάρων «δολοφόνων» και Tx βοηθητικά κύτταρα που συμβάλλουν στην ανάπτυξη κυτταροτοξικής απόκρισης. Το Tx παρέχει επίσης βοήθεια στα Β-λεμφοκύτταρα στην ανάπτυξη μιας «ώριμης» απόκρισης IgG. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η ΤΚ αναγνωρίζει συνήθως αντιγόνα κατηγορίας Ι, ενώ το σήμα για το Th δημιουργείται κυρίως από το HLA-D, το οποίο συνδέεται στενά με αντιγόνα τάξης II (από το C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).

γονίδια ανοσοαπόκρισης. Μια in vitro μελέτη της απόκρισης σε συνθετικά πολυπεπτιδικά αντιγόνα, αιμοκυανίνη, κολλαγόνο και ανατοξίνη τετάνου αποκάλυψε ότι η ζώνη HLA-D είναι παρόμοια με την περιοχή H-2. Εγώ στο ποντίκι. Η παρουσίαση αντιγονικών θραυσμάτων στην επιφάνεια μακροφάγων ή άλλων κυττάρων που φέρουν μόρια τάξης II απαιτεί συζευγμένη αναγνώριση του συμπλέγματος μορίου τάξης II + αντιγόνου από Τ λεμφοκύτταρα που φέρουν τους κατάλληλους υποδοχείς (κεφ. 62). Ο πυρήνας αυτής της υπόθεσης «αυτο-)-Χ» ή «αλλοιωμένος εαυτός» είναι ότι η Τ-εξαρτώμενη ανοσοαπόκριση, η δράση των Τ-βοηθών / επαγωγέων (Tx) πραγματοποιείται μόνο εάν συντεθούν οι αντίστοιχοι καθοριστικοί παράγοντες κατηγορίας II. Τα γονίδια του τελευταίου είναι τα γονίδια Ir. Επειδή οι αλλογενείς προσδιοριστές κατηγορίας Ι αναγνωρίζονται ως ήδη αλλοιωμένοι, το αλλογενές MLP είναι ένα μοντέλο του ανοσοποιητικού συστήματος στο οποίο η διέλευση ψευδοαντιγόνου είναι προαιρετική (63-4). Οι τελεστικές φάσεις της ανοσίας απαιτούν την αναγνώριση ενός ψευδοαντιγόνου σε συνδυασμό με τις δικές του δομές. Τα τελευταία στον άνθρωπο, καθώς και στα ποντίκια, είναι μόρια αντιγόνων ιστοσυμβατότητας κατηγορίας Ι. Οι μολυσμένες με γρίπη ανθρώπινες κυτταρικές σειρές λύονται από ανοσοκυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα (TC) μόνο εάν τα κύτταρα που αποκρίνονται και τα κύτταρα-στόχοι είναι πανομοιότυπα στους τόπους HLA-A και HLA-B. Το αλλογενές MLR χρησιμεύει επίσης ως μοντέλο για τον σχηματισμό κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων περιορισμένης κατηγορίας Ι (63-4). Λεπτομέρειες περιορισμού για διάφορα μόρια και επιτόπους κατηγορίας Ι και ΙΙ μπορούν να απομονωθούν με τη χρήση αρχικών κυττάρων που έχουν επεκταθεί και κλωνοποιηθεί. Για παράδειγμα, στο επίπεδο των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο, ένας δεδομένος κλώνος Th αναγνωρίζει ένα αντιγονικό θραύσμα συμπλεγμένο με μια συγκεκριμένη περιοχή ενός μορίου τάξης II μέσω του υποδοχέα Ti. Περιοριστικά στοιχεία για ορισμένα μικροβιακά αντιγόνα είναι τα αλληλόμορφα DR και Dw.

Η καταστολή της ανοσολογικής απόκρισης (ή, χαμηλό επίπεδο απόκρισης) στη γύρη κέδρου, τα στρεπτοκοκκικά αντιγόνα και τα αντιγόνα σχιστοσωμάτων είναι κυρίαρχη και συνδέεται με το HLA, το οποίο υποδηλώνει την ύπαρξη γονιδίων ανοσοκαταστολής (Is). Η παρουσία ειδικών αλληλικών συσχετισμών του HLA με το επίπεδο της ανοσολογικής απόκρισης φάνηκε επίσης, για παράδειγμα, για το αντιγόνο Ra5 του καστοριού - με DR2 και για το κολλαγόνο - με DR4.

Συσχετισμοί με ασθένειες.Εάν το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας έχει μια σημαντική βιολογική λειτουργία, ποια είναι αυτή η λειτουργία; Μια υπόθεση είναι ότι παίζει ρόλο στην ανοσολογική επιτήρηση των νεοπλασματικών κυττάρων που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου. Η σημασία αυτού του συστήματος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι μεγάλη, αφού πάντα υπάρχει ιστική ασυμβατότητα μεταξύ μητέρας και εμβρύου. Ένας υψηλός βαθμός πολυμορφισμού μπορεί επίσης να συμβάλει στην επιβίωση των ειδών μπροστά σε έναν τεράστιο αριθμό μικροβιακών παραγόντων που περιπλανιούνται στο περιβάλλον. Η ανοχή στον «εαυτό» (self-tolerance) μπορεί να περάσει σε μικροβιακά αντιγόνα, με αποτέλεσμα υψηλή ευαισθησία που οδηγεί σε θανατηφόρες λοιμώξεις, ενώ ο πολυμορφισμός στο σύστημα HLA συμβάλλει στο γεγονός ότι μέρος του πληθυσμού αναγνωρίζει τους επικίνδυνους παράγοντες ως ξένους και περιλαμβάνει επαρκή ανταπόκριση. Αυτές οι υποθέσεις συνδέουν το ρόλο του HLA με τα οφέλη του συστήματος που επιβιώνει υπό την πίεση επιλογής.Κάθε μία από αυτές τις υποθέσεις έχει κάποια υποστήριξη.

Μια σημαντική απόδειξη του ρόλου του συμπλέγματος HLA στην ανοσοβιολογία ήταν η ανακάλυψη θετικής συσχέτισης ορισμένων παθολογικών διεργασιών με τα αντιγόνα HLA. Η μελέτη αυτών των συσχετισμών διεγέρθηκε από την ανακάλυψη γονιδίων ανοσοαπόκρισης που συνδέονται με το σύμπλεγμα Η-2 σε ποντίκια. Στον πίνακα. 63-3 συνοψίζει τις πιο σημαντικές συσχετίσεις HLA και ασθενειών.

Έχει διαπιστωθεί ότι η συχνότητα εμφάνισης του HLA-B27 είναι αυξημένη σε ορισμένες ρευματικές παθήσεις, ιδιαίτερα στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, μια ασθένεια σαφώς οικογενούς φύσης. Το αντιγόνο Β27 υπάρχει μόνο στο 7% των ατόμων δυτικοευρωπαϊκής καταγωγής, αλλά βρίσκεται στο 80-90% των ασθενών με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Σε σχέση με αυτό σημαίνει ότι αυτό το αντιγόνο είναι υπεύθυνο για την ευαισθησία στην ανάπτυξη αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας, η οποία είναι 87 φορές υψηλότερη στους φορείς της από ότι στον γενικό πληθυσμό. Ομοίως, έχει αποδειχθεί υψηλός βαθμός συσχέτισης με το αντιγόνο Β27 στην οξεία πρόσθια ραγοειδίτιδα, στο σύνδρομο Reiter και στην αντιδραστική αρθρίτιδα σε τουλάχιστον τρεις βακτηριακές λοιμώξεις (γερσινίωση, σαλμονέλωση και γονόρροια). Αν και η κοινή μορφή της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας σχετίζεται επίσης με τη Β27, ο τύπος της νόσου με ήπιο αρθρικό σύνδρομο και ιρίτιδα σχετίζεται με τη Β27. Στην ψωριασική αρθρίτιδα κεντρικού τύπου, η B27 είναι πιο συχνή, ενώ η Bw38 σχετίζεται τόσο με κεντρικούς όσο και με περιφερικούς τύπους. Η ψωρίαση σχετίζεται με το Cw6. Οι ασθενείς με εκφυλιστική αρθρίτιδα ή ουρική αρθρίτιδα δεν παρουσιάζουν καμία αλλαγή στη συχνότητα των αντιγόνων.

Οι περισσότερες άλλες συσχετίσεις με ασθένειες είναι χαρακτηριστικές των αντιγόνων HLA-D. Για παράδειγμα, η ευαίσθητη στη γλουτένη εντεροπάθεια σε παιδιά και ενήλικες σχετίζεται με το αντιγόνο DR3 (σε σχέση με 21) Το πραγματικό ποσοστό των ασθενών με αυτό το αντιγόνο κυμαίνεται από 63 έως 96% σε σύγκριση σε 22-27% στους ελέγχους. Το ίδιο αντιγόνο εντοπίζεται συχνότερα σε ασθενείς με ενεργή χρόνια ηπατίτιδα και ερπητοειδή δερματίτιδα, οι οποίοι πάσχουν επίσης από εντεροπάθεια ευαίσθητη στη γλουτένη. Ο νεανικός ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης (τύπου Ι) σχετίζεται με DR3 και DR4 και σχετίζεται αρνητικά με DR2 Στο 17-25% των ασθενών με διαβήτη τύπου Ι, βρέθηκε ένα σπάνιο αλληλόμορφο Bf (M). Ο διαβήτης με εμφάνιση στην ενήλικη ζωή (τύπου II) δεν έχει καμία σχέση με το HLA. Ο υπερθυρεοειδισμός στις ΗΠΑ σχετίζεται με B8 και Dw3, ενώ στον ιαπωνικό πληθυσμό σχετίζεται με Bw35. Μια ευρύτερη έρευνα σε υγιείς και άρρωστους εκπροσώπους διαφόρων φυλών θα βοηθήσει να διευκρινιστεί το ζήτημα των καθολικών δεικτών HLA. Για παράδειγμα, το αντιγόνο Β27, το οποίο είναι σπάνιο σε υγιή Ιάπωνα άτομα, είναι κοινό σε ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Ομοίως, το DR4 είναι δείκτης για διαβήτη αφίδων τύπου Ι σε όλες τις φυλές. Μερικές φορές ο δείκτης HLA συνδέεται σαφώς μόνο με ένα μέρος των συμπτωμάτων εντός του συνδρόμου. Για παράδειγμα, η βαριά μυασθένεια σχετίζεται σημαντικά πιο έντονα με τα αντιγόνα B8 και DR3 σε ασθενείς χωρίς θυμώμα και η σκλήρυνση κατά πλάκας σχετίζεται με το αντιγόνο DR2 σε άτομα με ταχέως προοδευτική πορεία της νόσου. Το σύνδρομο Goodpasture που σχετίζεται με αυτοάνοση βλάβη στις βασικές μεμβράνες των σπειραμάτων, η ιδιοπαθής μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα, που αντικατοπτρίζει αυτοάνοσες διεργασίες με το σχηματισμό αντισωμάτων στα σπειραματικά αντιγόνα, καθώς και η επαγόμενη από χρυσό μεμβρανώδη νεφρίτιδα, σχετίζονται σε μεγάλο βαθμό με το HLA-DR.

Πίνακας 63-3. Ασθένειες που σχετίζονται με αντιγόνα HLA

Ασθένειες		Σχετικό με
Ρευματώδης
Αγκυλωτική σπονδυλίτιδα
σύνδρομο Reiter
Οξεία πρόσθια ραγοειδίτιδα
Αντιδραστική αρθρίτιδα (Yersinia, Salmonella, Gonococcus)
Ψωριασική αρθρίτιδα (κεντρική)
Ψωριασική αρθρίτιδα (περιφερική)
Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα
Νεανική αρθρίτιδα με ήπιο αρθρικό σύνδρομο
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
σύνδρομο Sjögren
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ως αποτέλεσμα του
λήψη απρεσίνης)
Γαστρεντερικό
Εντεροπάθεια ευαίσθητη στη γλουτένη
Χρόνια ενεργή ηπατίτιδα
Ελκώδης κολίτιδα
Αιματολογικό
Ιδιοπαθής αιμοχρωμάτωση
κακοήθης αναιμία
Ερπητοειδής δερματίτιδα
Η κοινή ψωρίαση
Η κοινή ψωρίαση (στον ιαπωνικό πληθυσμό)
Pemphigus vulgaris (στον ευρωπαϊκό πληθυσμό)
Νόσος Behçet
Ενδοκρινική
Διαβήτης τύπου Ι
Υπερθυρεοειδισμός
Γενερθυρεοειδισμός (στον ιαπωνικό πληθυσμό)
Ασθένειες	Τα πιο στενά συνδεδεμένα αντιγόνα		Σχετικό με
Ανεπάρκεια αδρεναλίνης
Υποξεία θυρεοειδίτιδα (de Quervain)
Θυρεοειδίτιδα Hashimoto
H ευλογική
βαρεία μυασθένεια
Σκλήρυνση κατά πλάκας
Μανιοκαταθλιπτική διαταραχή
Σχιζοφρένεια
Νεφρών
Ιδιοπαθή μεμβρανώδη σπειράματα
Νόσος του Goodpasture (anti-GMB)
Νόσος ελάχιστης αλλαγής (στεροειδές
Πολυκυστική νεφρική νόσο
Νεφροπάθεια IgA
Νεφροπάθεια που προκαλείται από χρυσό
μολυσματικός
Φυματιώδης λέπρα (στον ασιατικό κώλο
πλήρης παράλυση
Κακή ανταπόκριση στο εμβόλιο κατά του ιού
ανοσοανεπάρκεια
Ανεπάρκεια IgA (αιμοδότες)

Μη ισορροπημένο κράτημα.Αν και η κατανομή των αλληλόμορφων HLA ποικίλλει σε φυλετικούς και εθνοτικούς πληθυσμούς, το πιο χαρακτηριστικό γνώρισμα της πληθυσμιακής γενετικής των αντιγόνων HLA είναι η παρουσία ανισορροπίας σύνδεσης για ορισμένα αντιγόνα A και B, B και C, B, D και τους τόπους του συμπληρώματος. Η ανισορροπία σύνδεσης σημαίνει ότι αντιγόνα από στενά συνδεδεμένους τόπους βρίσκονται μαζί πιο συχνά από ό,τι θα αναμενόταν από την υπόθεση της τυχαίας συσχέτισης. Ένα κλασικό παράδειγμα ανισορροπίας σύνδεσης είναι η σύνδεση του αντιγόνου θέσης AHLA-A1 με το αντιγόνο του τόπου HLA-B8 B σε άτομα Δυτικοευρωπαϊκής καταγωγής. Η ταυτόχρονη παρουσία των Α1 και Β8, που υπολογίζεται με βάση τις συχνότητες των γονιδίων τους, θα πρέπει να παρατηρείται με συχνότητα 0,17. 0,11, δηλαδή περίπου 0,02. Ενώ η παρατηρούμενη συχνότητα συνύπαρξής τους είναι 0,08, δηλαδή 4 φορές μεγαλύτερη από την αναμενόμενη και η διαφορά μεταξύ αυτών των τιμών είναι 0,06. Η τελευταία τιμή συμβολίζεται δέλτα (D) και χρησιμεύει ως μέτρο μη ισορροπίας. Βρέθηκε επίσης ανισορροπία σύνδεσης άλλων απλοτύπων Α- και Β-τόπων: Α3 και Β7, Α2 και Β12, Α29 και Β12, Α11 και Bw35. AT 8). καθώς και για αντιγόνα των θέσεων Β και C. Τα ορολογικά ανιχνεύσιμα αντιγόνα HLA χρησιμεύουν ως δείκτες για ολόκληρα γονίδια απλότυπου εντός μιας οικογένειας και ως δείκτες για συγκεκριμένα γονίδια σε έναν πληθυσμό, αλλά μόνο με την παρουσία ανισορροπίας σύνδεσης.

Η ανισορροπία σύνδεσης είναι σημαντική επειδή τέτοιες γονιδιακές συσχετίσεις μπορούν να δημιουργήσουν ορισμένες λειτουργίες. Η πίεση επιλογής κατά την εξέλιξη μπορεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας στη διατήρηση ορισμένων συνδυασμών γονιδίων στους γονότυπους. Για παράδειγμα, υπάρχει μια θεωρία ότι το A1 και το B8, καθώς και ορισμένοι καθοριστικοί παράγοντες του D και άλλων περιοχών, παρέχουν ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα απέναντι σε επιδημίες ασθενειών όπως η πανώλη ή η ευλογιά. Ωστόσο, είναι επίσης πιθανό οι απόγονοι των ανθρώπων που επέζησαν από τέτοιες επιδημίες να παραμένουν επιρρεπείς σε άλλες ασθένειες, επειδή το μοναδικό τους σύμπλεγμα γονιδίων δεν παρέχει επαρκή ανταπόκριση σε άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η κύρια δυσκολία αυτής της υπόθεσης έγκειται στην υπόθεση ότι η επιλογή δρα σε πολλά γονίδια ταυτόχρονα και έτσι διασφαλίζει την εμφάνιση των παρατηρούμενων τιμών του P, ωστόσο, η ανάγκη για πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των προϊόντων διαφορετικών τόπων του MHC Το σύνθετο είναι μόνο ο αρχικός σύνδεσμος για τα παρατηρούμενα φαινόμενα και η επιλογή μπορεί να ενισχύσει την ανισορροπία πολλαπλών συνδέσεων. Η διατήρηση ορισμένων κοινών απλοτύπων που αναφέρονται παραπάνω υποστηρίζει αυτήν την άποψη.

Από την άλλη πλευρά, η υπόθεση επιλογής δεν χρειάζεται να εξηγήσει την ανισορροπία σύνδεσης. Όταν ένας πληθυσμός που δεν έχει κάποια αντιγόνα διασταυρώνεται με έναν άλλο που έχει υψηλή συχνότητα αυτών των αντιγόνων σε ισορροπία, το D μπορεί να εμφανιστεί μετά από αρκετές γενιές. Για παράδειγμα, η αύξηση του D για τα Α1 και Β8 που βρέθηκε σε πληθυσμούς σε κατεύθυνση ανατολής-δύσης από την Ινδία στη Δυτική Ευρώπη μπορεί να εξηγηθεί με βάση τη μετανάστευση και την αφομοίωση του πληθυσμού. Σε μικρές ομάδες, η ανισορροπία μπορεί να οφείλεται σε συμβατότητα, ιδρυτικά αποτελέσματα και γενετική μετατόπιση. Τέλος, ορισμένες περιπτώσεις ανισορροπίας σύνδεσης είναι αποτέλεσμα μη τυχαίας διασταύρωσης κατά τη διάρκεια της μείωσης, καθώς τα τμήματα των χρωμοσωμάτων μπορεί να είναι περισσότερο ή λιγότερο εύθραυστα. Είτε πρόκειται για πίεση επιλογής είτε για περιορισμούς διασταύρωσης, η ανισορροπία σύνδεσης μπορεί να εξαφανιστεί μέσα σε λίγες γενιές. Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός μη τυχαίων συσχετίσεων στο γονιδιακό σύμπλεγμα HLA και ο προσδιορισμός των αιτίων τους μπορεί να παρέχει πληροφορίες για τους μηχανισμούς που υποκρύπτουν την ευαισθησία στη νόσο.

Συμπλέκτης και συνειρμοί.Στον πίνακα. Το 63-2 παραθέτει ασθένειες που χρησιμεύουν ως παράδειγμα σύνδεσης HLA, όταν τα κληρονομικά χαρακτηριστικά σημειώνονται εντός της οικογένειας με τους αντίστοιχους απλότυπους. Για παράδειγμα, ανεπάρκεια C2, 21-υδροξυλάσης, ιδιοπαθής αιμοχρωμάτωση κληρονομούνται με υπολειπόμενο τρόπο με μερική ανεπάρκεια στους ετεροζυγώτες. Αυτές οι γενετικές διαταραχές σχετίζονται επίσης με το HLA και προκαλούνται από την περίσσεια ορισμένων αλληλόμορφων HLA σε μη συγγενικά προσβεβλημένα άτομα. Η ανεπάρκεια C2 συνήθως συνδέεται με τους απλότυπους HLA-Aw 25, B 18, B55, D / DR2 και στην ιδιοπαθή αιμοχρωμάτωση εκδηλώνεται τόσο σύνδεση όσο και ισχυρή συσχέτιση μεταξύ HLA-A3 και B 14. Υψηλός βαθμός ανισορροπίας σύνδεσης σε αυτή η περίπτωση προκαλείται από μεταλλάξεις στο άτομο που χρησίμευσε ως πηγή. Επιπλέον, η χρονική περίοδος που απαιτείται για την επιστροφή της γονιδιακής δεξαμενής σε κατάσταση ισορροπίας ήταν ανεπαρκής. Από αυτή την άποψη, τα γονίδια HLA είναι απλοί δείκτες συνδεδεμένων γονιδίων. Από την άλλη πλευρά, μπορεί να απαιτείται αλληλεπίδραση με συγκεκριμένα αλληλόμορφα HLA για την εκδήλωση μιας συγκεκριμένης διαταραχής. Η τελευταία υπόθεση θα απαιτούσε την αναγνώριση υψηλότερου ποσοστού μεταλλάξεων με την έκφραση ελαττωματικών γονιδίων, η οποία εμφανίζεται μόνο υπό την προϋπόθεση της σύνδεσης με ορισμένα γονίδια HLA.

Η νόσος του Paget και η αταξία της σπονδυλικής στήλης είναι κληρονομικές διαταραχές που συνδέονται με το HLA. βρίσκονται σε πολλά μέλη της οικογένειας ταυτόχρονα. Η νόσος Hodgkin είναι μια εκδήλωση υπολειπόμενου κληρονομικού ελαττώματος που συνδέεται με HLA. Δεν έχουν βρεθεί συσχετίσεις HLA σε αυτές τις ασθένειες, υποδηλώνοντας μια αρχική πολλαπλότητα προκλητών αυτών των ασθενειών με μεταλλάξεις που σχετίζονται με διαφορετικά αλληλόμορφα HLA.

Η σύνδεση με το HLA προσδιορίζεται εύκολα όταν η κυριαρχία και η υπολειπτικότητα των χαρακτηριστικών είναι εύκολο να διακριθούν, δηλ. όταν η εκφραστικότητα είναι υψηλή και η διαδικασία καθορίζεται από ένα ελάττωμα σε μεμονωμένα γονίδια. Στις περισσότερες συσχετίσεις, οι δείκτες HLA αντανακλούν τους παράγοντες που εμπλέκονται στην εφαρμογή και τη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης υπό την επίδραση πολλαπλών γονιδίων. Ένα παράδειγμα πολυγονιδιακής ανοσολογικής νόσου είναι η ατονική αλλεργία, στην οποία η συσχέτιση με το HLA μπορεί να είναι εμφανής μόνο σε άτομα με χαμηλά γενετικά ελεγχόμενα (όχι λόγω HLA) επίπεδα παραγωγής IgE. Ένα άλλο παράδειγμα αυτού του είδους είναι η ανεπάρκεια IgA (Πίνακας 63-3) που σχετίζεται με το HLA-DR3.

Κλινική σημασία του συστήματος HLA.Η κλινική σημασία του τύπου HLA για τη διάγνωση περιορίζεται στον προσδιορισμό του Β27 στη διάγνωση της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας. Ωστόσο, σε αυτή την περίπτωση, υπάρχουν 10% ψευδώς θετικών και ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων. Η μελέτη του HLA έχει επίσης αξία στην πρακτική της γενετικής συμβουλευτικής για την έγκαιρη ανίχνευση ασθενειών σε οικογένειες με ιδιοπαθή αιμοχρωμάτωση, συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων που σχετίζεται με ανεπάρκεια στεροειδούς υδροξυλάσης, ειδικά εάν ο τύπος HLA πραγματοποιείται σε κύτταρα που λαμβάνονται με αμνιοπαρακέντηση. Ο υψηλός βαθμός πολυμορφισμού στο σύστημα HLA το καθιστά πολύτιμο εργαλείο για τη δοκιμή διαφόρων κυτταρικών παρασκευασμάτων, ειδικά στην ιατροδικαστική. Ορισμένες ασθένειες, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι και άλλες, για τις οποίες ενδείκνυνται συσχετίσεις HLA, απαιτούν περαιτέρω μελέτη του ρόλου των συστατικών του συστήματος HLA στην παθογένεση αυτών των ασθενειών.

Το λεγόμενο λευκοκύτταρο Ag HLA (προφέρεται "h el hey", από το "Human Leukocyte Antigens") - γλυκοπρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από τα γονίδια του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας - MHC (προφέρεται "hm si", από το "Major Histocompatibility Complex") καθορίζουν τη βιολογική προσωπικότητα κάθε ανθρώπου. Αυτές οι γλυκοπρωτεΐνες επιτελούν μια σημαντική λειτουργία στο ανοσοποιητικό σύστημα: εμπλέκονται στην παρουσίαση πεπτιδικών αντιγόνων από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC) στα Τ-λεμφοκύτταρα.

ΚΥΡΙΟ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ ΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ ΙΣΤΟΣ

Τα μόρια HLA που κωδικοποιούνται από γονίδια MHC υποδιαιρούνται σε γλυκοπρωτεΐνες MHC κατηγορίας Ι(HLA-A, HLA-B και HLA-C· αυτές οι γλυκοπρωτεΐνες υπάρχουν στην επιφάνεια όλων των σωματικών κυττάρων, με εξαίρεση τα κύτταρα τροφοβλάστης και τα ερυθροκύτταρα των λαχνών) και MHC κατηγορίας II(HLA-DP, HLA-DQ και HLA-DR· εκφράζεται κυρίως στη μεμβράνη του APC-DC, σε ενεργοποιημένα μακροφάγα και Β-λεμφοκύτταρα, καθώς και σε Τ-βοηθά· μη ανοσοεπαρκή σωματικά κύτταρα δεν εκφράζουν μόρια MHC-II υπό κανονικές συνθήκες Τα μόρια των Τ-λεμφοκυττάρων που αναγνωρίζουν Ag (τουλάχιστον TCRαβ) είναι σε θέση να «βλέπουν» και να δεσμεύουν Ag μόνο σε σύμπλοκο με μόρια MHC-I ή MHC-II, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής επιφάνειας τουοργανισμός. Έτσι, η φυσική λειτουργία των πρωτεϊνών MHC είναι να παρουσιάζουν το πεπτίδιο Ags στα Τ-λεμφοκύτταρα.

Γονίδια συμπλόκου MHC

Το σύμπλεγμα MHC είναι αρκετά σημαντικό σε μέγεθος, συμπεριλαμβανομένων περίπου 2000 αλληλικών παραλλαγών γονιδίων. Η θέση των θέσεων του συμπλόκου ανθρώπινου MHC στο γονιδίωμα φαίνεται σχηματικά στο Σχήμα. 7.1.

Ρύζι. 7.1. Θέση των γονιδίων MHC στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 6.

MHC-I.Τα γονίδια των ομάδων HLA-A, HLA-B και HLA-C κωδικοποιούν μόρια MHC τάξης Ι.

MHC II.Τα γονίδια των ομάδων HLA-DP, HLA-DQ και HLA-DR κωδικοποιούν μόρια MHC τάξης II.

MHC III.Ο όρος "MHC-III" υποδηλώνει την περιοχή μεταξύ MHC-I και MHC-II, γονιδίων που κωδικοποιούν ορισμένα συστατικά του συστήματος συμπληρώματος (C4a και C4b, C2, παράγοντας Β), κυτοκίνες - (TNF-α και λεμφοτοξίνη), 21- Εδώ χαρτογραφούνται οι υδροξυλάσες (ένα ένζυμο που εμπλέκεται στη βιοσύνθεση των στεροειδών ορμονών) κ.λπ.

Μη κλασικά γονίδιαδεν ανήκουν σε καμία από τις κατηγορίες MHC. Έξι τέτοια γονίδια έχουν περιγραφεί στην περιοχή των γονιδίων MHC-I (E, F, G, H, J, X) και 6 στην περιοχή MHC-II (DM, DO, CLIP, TAP, LMP, LNA) .

MHC διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες

Μόριο MHC-I(βλ. Εικ. 5.1Α) αποτελείται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες - α- και β2-μικροσφαιρίνη.

Η α-αλυσίδα αποτελείται από περίπου 325 υπολείμματα ΑΑ, έχει μοριακό βάρος περίπου 45 kD (kiloDaltons) και περιέχει 3 εξωκυτταρικές περιοχές (α1, α2, α3), μια διαμεμβρανική περιοχή και μια κυτταροπλασματική περιοχή 55 υπολειμμάτων ΑΑ. Οι περιοχές α1 και α2 σχηματίζουν μια εσοχή 0,25x0,1x0,11 nm με τη μορφή μιας κοιλότητας ή "καλαθιού" για τη σύνδεση πεπτιδίων Ag μήκους 9-11 ΑΑ, που προορίζονται για αναγνώριση από Τ-λεμφοκύτταρα.

Μη ομοιοπολικά συνδεδεμένη με εξωκυτταρικούς τομείς α είναι μια ελαφριά πολυπεπτιδική αλυσίδα με μοριακό βάρος 11,5 kDa, που ονομάζεται β2-μικροσφαιρίνη (που κωδικοποιείται από ένα γονίδιο που βρίσκεται έξω από το σύμπλεγμα MHC, στο 15ο χρωμόσωμα).

Μόρια MHC-II(βλ. Εικ. 5.1Β) - ετεροδιμερή δύο διαμεμβρανικών γλυκοπρωτεϊνών: α-αλυσίδες (μοριακό βάρος 34 kD) και β-αλυσίδες (μοριακό βάρος 29 kD). Το εξωκυτταρικό τμήμα κάθε αλυσίδας έχει δύο τομείς. Η σχισμή δέσμευσης πεπτιδίου σχηματίζεται από κοινού από τις περιοχές α1 και β1. Σε αντίθεση με μια παρόμοια κατάθλιψη στις γλυκοπρωτεΐνες MHC-I, η MHC-II σχίζεται Άνοιξεκαι στις δύο πλευρές, γεγονός που σας επιτρέπει να δεσμεύετε μακρύτερα πεπτίδια (15-30 AA).

Γενετικός πολυμορφισμός

Τα γονίδια του συμπλέγματος MHC (σε αντίθεση με τα γονίδια TCR και τις ανοσοσφαιρίνες) δεν υφίστανται ανασυνδυασμό. Ο μηχανισμός προσαρμογής τους σε ένα απεριόριστο σύνολο πιθανών αντιγόνων έγκειται στον γενετικό τους πολυμορφισμό (συνεπικράτηση, πολλαπλά αλληλόμορφα, φυσική επιλογή).

Συγκυριαρχία.Τα γονίδια MHC είναι συνεπικρατούντα, δηλ. τα γονίδια των μητρικών και πατρικών χρωμοσωμάτων εκφράζονται ταυτόχρονα. Γονίδια MHC-I, 3 (A, B, C) σε καθένα από τα ομόλογα χρωμοσώματα, γονίδια MHC-II - επίσης 3 (DP, DQ, DR). Επομένως, εάν η μητέρα και ο πατέρας δεν έχουν τα ίδια αλληλόμορφα, τότε κάθε άτομο έχει τουλάχιστον 12 διαφορετικά κύρια αλληλόμορφα για κάθε γονίδιο MHC κατηγορίας I και II συνδυαστικά.

Πολλαπλά αλληλόμορφα.Πολυμορφισμός κλασικών γονιδίων MHC (τάξεις I και II) σημαίνει την παρουσία στον πληθυσμό πολλών αλληλόμορφων - παραλλαγών του ομώνυμου γονιδίου σε διαφορετικά άτομα. Περισσότερες από εκατό αλληλικές παραλλαγές είναι γνωστές για μεμονωμένους τόπους MHC. Κάθε αλληλόμορφη παραλλαγή του μορίου MHC δεσμεύει κατά προτίμηση πεπτίδια σε ορισμένα υπολείμματα «αγκύρωσης» ΑΑ.

εξελικτική επιλογή.Κάθε άτομο είναι δυνητικά ικανό να αναπτύξει μια προστατευτική ανοσοαπόκριση μόνο σε εκείνα τα πεπτίδια που είναι ικανά να δεσμεύσουν τις MHC γλυκοπρωτεΐνες αυτού του ατόμου. Συγκεκριμένες παραλλαγές του MHC καθορίζονται στην εξέλιξη με τη φυσική επιλογή και κάθε άτομο αποδεικνύεται ότι είναι προσαρμοσμένο στα τοπικά είδη και στελέχη μολυσματικών μικροοργανισμών, για προστασία έναντι των οποίων έγινε η επιλογή MHC στους προγόνους.

Μη κλασικά γονίδιαΤα MHCs δεν φαίνεται να είναι πολυμορφικά ή τόσο πολυμορφικά όσο τα γονίδια MHC κατηγορίας Ι και ΙΙ.

Σύμπλοκα "πεπτίδιο Ag-MHC-I" ή "πεπτίδιο Ag-MHC-II)"

Σχηματισμός συμπλοκών πεπτιδίων Ags με μόρια MHC

Οι κατηγορίες ny εμφανίζονται σε διαφορετικά κυτταρικά διαμερίσματα.

MHC-I«Εξυπηρετήστε» τη ζώνη του κυτταρολύματος, που επικοινωνεί μέσω των πυρηνικών πόρων με το περιεχόμενο του πυρήνα. Εδώ γίνεται η αναδίπλωση (υιοθέτηση της σωστής διαμόρφωσης) των μορίων της συντιθέμενης πρωτεΐνης. Όταν συμβαίνουν σφάλματα (συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης ιικών πρωτεϊνών), τα πρωτεϊνικά προϊόντα διασπώνται σε σύμπλοκα πολυπρωτεασών (πρωτεασώματα). Τα προκύπτοντα πεπτίδια συνδέονται με μόρια MHC-I. Ως αποτέλεσμα, τα μόρια MHC-I παρουσιάζουν ενδοκυτταρικά σχηματισμένο πεπτίδιο Ag σε Τ-λεμφοκύτταρα. Έτσι CD8+ Τ-λεμφοκύτταρα,που αναγνωρίζουν σύμπλοκα Ag με MHC-I, εμπλέκονται κυρίως στην προστασία από ιογενείς καθώς και ενδοκυτταρικές βακτηριακές λοιμώξεις.

MHC II.Η ζώνη «υπηρεσίας» MHC-II συνδέεται με το εξωκυτταρικό περιβάλλον, καθώς και με κυτταρικά οργανίδια (συσκευή Golgi, ενδοπλασματικό δίκτυο, λυσοσώματα, ενδοσώματα και φαγοσώματα). Τα πεπτίδια που σχηματίζονται σε αυτή τη ζώνη είναι εξωκυτταρικής προέλευσης - είναι προϊόντα πρωτεόλυσης πρωτεϊνών που συλλαμβάνονται από το κύτταρο μέσω ενδοκυττάρωσης ή φαγοκυττάρωσης. Τα πρόσφατα συντιθέμενα μόρια των α- και β-αλυσίδων του MHC-II εκτίθενται μέσα στα κυστίδια (ενδοσώματα ή φαγολυσοσώματα) με τη βοήθεια της αμετάβλητης πολυπεπτιδικής αλυσίδας II και της καλνεξίνης και μόνο εδώ, έχοντας δεσμευτεί στο πεπτίδιο Ag, λαμβάνουν την απαραίτητη διαμόρφωση για περαιτέρω έκφραση στην κυτταρική μεμβράνη. Έτσι, τα μόρια MHC-II αντιπροσωπεύουν Ag κατά την ανάπτυξη ανοσολογικών αποκρίσεων σε εξωκυτταρικές λοιμώξεις. Τον κύριο ρόλο σε αυτές τις αντιδράσεις παίζει CD4+ Τ-λεμφοκύτταρα,αναγνώριση αντιγόνου σε σύμπλοκο με MHC-II.

Υπεραντιγόνα

Στην πορεία της εξέλιξης, οι μολυσματικοί μικροοργανισμοί «έμαθαν» να συνθέτουν τα λεγόμενα υπεραντιγόνα, τα οποία είναι ικανά να προσκολλώνται στα μόρια MHC-II. χωρίς επεξεργασία στο αγροτοβιομηχανικό συγκρότημακαι δεσμεύονται στην περιοχή V της β αλυσίδας TCR. Τέτοιο δεσμευτικό προκαλεί πολυκλωνική ενεργοποίηση 2-20% των περιφερειακών CD4 + Τ-λεμφοκυττάρων, που οδηγεί αφενός σε γενική δηλητηρίαση του οργανισμού, αφετέρου σε ταχύ θάνατο ενεργοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων από απόπτωση και, κατά συνέπεια, σε ανοσοανεπάρκεια. Για παράδειγμα, η κλινική εικόνα της τροφικής δηλητηρίασης οφείλεται κυρίως στη δράση των σταφυλοκοκκικών εντεροτοξινών στα Τ-λεμφοκύτταρα.

Η ανοσοανεπάρκεια στη μόλυνση από τον HIV οφείλεται επίσης σε μεγάλο βαθμό στη λεμφοτοξική δράση των υπεραντιγόνων HIV.

Μόρια CD1 που παρουσιάζουν αντιγόνο

Εκτός του MHC, υπάρχουν γονίδια που κωδικοποιούν μόρια που παρουσιάζουν Ag (για παράδειγμα, γονίδια συστάδας CD1: CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD1e). Τα προϊόντα αυτών των γονιδίων είναι ετεροδιμερή (αποτελούνται από α-αλυσίδα και β2-μικροσφαιρίνη), μπορούν να δεσμεύουν και να παρουσιάζουν μη πρωτεϊνικά Ags σε Τ-λεμφοκύτταρα (για παράδειγμα, μυκολικό οξύ και λιποαραβινομαννάνη του κελύφους των μυκοβακτηρίων). Αυτά τα ετεροδιμερή μόρια εκφράζονται συστατικά σε DC και Β-λεμφοκύτταρα, καθώς και σε θυμοκύτταρα και εντεροκύτταρα. Το Ag σε σύμπλοκο με CD1 αναγνωρίζει λεμφοκύτταρα Τγδ και κυτταροτοξικό Ταβ, το TCR του οποίου κωδικοποιείται από το τμήμα Va24. Ο φαινότυπος τους είναι είτε CD4 - /CD8 - είτε CD8 + .

ΚΥΤΤΑΡΑ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΟΥΝ ΑΝΤΙΓΟΝΟ

Τα μόρια MHC ελέγχουν την ανοσολογική απόκριση.Έτσι, τα MHC-II Ags εμπλέκονται στην παρουσίαση του Ag σε Τ-κύτταρα (Εικ. 7-2, βλέπε επίσης Εικ. 7.3) και στην αλληλεπίδραση των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων. Τα αντιγόνα MHC-I και MHC-II δεσμεύονται με διαφοροποίηση επιφανειακών κυττάρων

Δείκτες CD (MHC-I με CD8, MHC-II με CD4).

Ρύζι. 7.2. Αναγνώριση αντιγόνου από τον υποδοχέα Τ-λεμφοκυττάρων.Κάθε MHC Ag αποτελείται από διαφορετικές αλυσίδες - α και β. Με τη βοήθεια του υποδοχέα των Τ-λεμφοκυττάρων, το Τ-κύτταρο αναγνωρίζει το Ag, αλλά μόνο σε σύμπλοκο με το μόριο MHC. Στην περίπτωση του T-helper, στη διαδικασία εμπλέκεται και το CD4, το οποίο συνδέεται με το μόριο MHC με το ελεύθερο άκρο του. Το αντιγόνο που αναγνωρίζεται από το Τ-κύτταρο έχει δύο θέσεις: η μία αλληλεπιδρά με το μόριο MHC, η άλλη (επίτοπος) συνδέεται με τον υποδοχέα των Τ-λεμφοκυττάρων. Ένας παρόμοιος τύπος αλληλεπίδρασης, αλλά με τη συμμετοχή του CD8, είναι χαρακτηριστικός της διαδικασίας αναγνώρισης από ένα κυτταροτοξικό Τ-λεμφοκύτταρο Ag που σχετίζεται με το μόριο MHC τάξης Ι.

Επαγγελματικά κύτταρα που παρουσιάζουν Ag.Τα μόρια MHCII εκφράζονται μόνο σε ορισμένα κύτταρα, τα οποία ονομάζονται επαγγελματικά APC. Υπάρχουν 3 τύποι τέτοιων κυττάρων στον άνθρωπο: δενδριτικά κύτταρα που προέρχονται από τον μυελό των οστών(DK), Β-λεμφοκύτταρακαι μακροφάγα.Στις μεμβράνες τους, εκτός από τα μόρια MHCII και -I, υπάρχουν όλα τα μόρια συν-υποδοχέα και οι κυτοκίνες που είναι απαραίτητες για την ενεργοποίηση του Τ-λεμφοκυττάρου στην ανοσολογική απόκριση. Ενδοθήλιοεκτελεί επίσης τις λειτουργίες του αγροτοβιομηχανικού συγκροτήματος, αλλά για ειδικό σκοπό. Πιθανώς, η έκφραση των συμπλοκών "πεπτίδιο Ag-MHC" στα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι το συγκεκριμένο σήμα που προσελκύει λεμφοκύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος από το κυκλοφορούν αίμα προς τη βλάβη (παρέχει ειδική για το Ag homing).

Χαρακτηριστικά διαφορετικών αγροτοβιομηχανικών συγκροτημάτωνπαρουσιάζεται στον πίνακα. 7.1.

Πίνακας 7.1.Ιδιότητες επαγγελματικών αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων

Δενδριτικά κύτταρα

Από όλα τα κύτταρα που έχουν τον ορισμό του «δενδριτικού» (που σημαίνει μόνο «κύτταρα με διεργασίες»), μόνο τα κύτταρα προέλευσης μυελού των οστών ταξινομούνται ως επαγγελματικά APC. Τέτοια κύτταρα είναι ευρέως κατανεμημένα στο σώμα. Υπάρχουν πολλά από αυτά σε ιστούς του δέρματος (κύτταρα Langerhans στο δέρμα), λεμφοειδή όργανα. Εάν τα Β-λεμφοκύτταρα και

Τα μακροφάγα έχουν άλλες (και τις κύριες για αυτούς) λειτουργίες - παραγωγή ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφοκύτταρα, φαγοκυττάρωση και "πέψη" στα μακροφάγα - τότε τα δενδριτικά κύτταρα δεν έχουν άλλες λειτουργίες, εκτός από την παρουσίαση αντιγόνου και την παροχή συνδιεγερτικών σημάτων στα λεμφοκύτταρα.

Ποικιλίες DC.Υπάρχουν πιθανώς 2 ποικιλίες δενδριτικών

♦ μυελοειδής(DC 1) προέρχονται από μονοκύτταρα. Μπορούν πιθανώς να θεωρηθούν ως ένα είδος μακροφάγων εξειδικευμένων στην παρουσίαση αντιγόνου στα Τ-λεμφοκύτταρα.

♦ λεμφοειδής(DC 2) προέρχονται από ένα κοινό λεμφοειδές προγονικό κύτταρο, από το οποίο αναπτύσσονται επίσης τα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα, ΝΚ.

Δείκτες λεμφοειδούς προγονικού DC: έκφραση IL-3Ra (παραλλαγή Rc για IL-3) και ένας από τους δύο τύπους ανοσοσφαιρίνης Rc - ILT3 + ή ILN1 - .

Το DC 2 χαρακτηρίζεται από δείκτες λεμφοκυττάρων (CD2, CD5, CD7, mRNA α-αλυσίδας προ-TCR).

Ενδοκυττάρωση.Το DC απορροφά ενεργά και συνεχώς ουσίες από το περιβάλλον. Ελλείψει παθογόνου, τα DC απορροφούν ουσίες από τους δικούς τους ιστούς και παρουσιάζουν αυτό το υλικό στα Τ-λεμφοκύτταρα. χωρίς ερέθισμα των υποδοχέων.Ως αποτέλεσμα, η ανοσολογική φλεγμονή σε σχέση με τους δικούς του ιστούς δεν αναπτύσσεται και διατηρείται μια κατάσταση ανοσολογικής ανοχής.

Δραστηριοποίηση.Τα DCs ενεργοποιούνται όταν ένα παθογόνο εισέρχεται στο σώμα· τα DCs αναγνωρίζουν το παθογόνο με τη βοήθεια Rts τύπου TOLL.

♦ Στο DC 1 (όπως και στα μακροφάγα) υπάρχουν Rc για τη μαννόζη, Rc για LPS, Rc TLR2 και TLR4, που αναγνωρίζουν τα προϊόντα αρνητικών και θετικών κατά Gram βακτηρίων.

♦ Στα λεμφοειδή DC (DC 2) υπάρχουν τα Rc TLR7 και TLR9 (αναγνωρίζουν ιικό και βακτηριακό DNA), καθώς και μια ειδική λεκτίνη Rc (δεσμεύει, για παράδειγμα, τον ιό της γρίπης).

ανοσολογική σύναψη.Τα ενεργοποιημένα από παθογόνο DCs μεταναστεύουν από τους ιστούς του περιβλήματος στα περιφερειακά λεμφοειδή όργανα (ιδίως στις παραφλοιώδεις ζώνες των λεμφαδένων), όπου παρουσιάζουν Ag στα Τ-λεμφοκύτταρα. μαζί με τα μόρια των υποδοχέων B7.1, B7.2 και CD40. Η κατασκευή μιας τέτοιας μεσοκυττάριας - ανοσολογικής - σύναψης (Εικ. 7.3) αποτελεί προϋπόθεση για την έναρξη της ανάπτυξης μιας ανοσολογικής απόκρισης.

Ρύζι. 7.3. Ανοσολογική σύναψη μεταξύ Τ-λεμφοκυττάρου και κυττάρου που παρουσιάζει αντιγόνο.

Το ελάχιστο σύνολο αλληλεπιδράσεων που απαιτούνται για την έναρξη της ανάπτυξης μιας ανοσολογικής απόκρισης: δέσμευση συσσωματωμένων TCR σε σύμπλοκα πεπτιδίου-MHC. συσχέτιση του συν-υποδοχέα CD4 (ή CD8) με MHC. συσχέτιση του CD40 με το CD40L. σύνδεση B7 με CD28. δεσμοί μορίων προσκόλλησης (ICAM, LFA). αλληλεπιδράσεις κυτοκινών (IL) με RC για κυτοκίνες (ILR).

Αλληλεπίδραση Τ- και Β-λεμφοκυττάρων

Στην πρωτογενή ανοσολογική απόκριση, τα μόνα αποτελεσματικά APC για τα Τ-λεμφοκύτταρα είναι τα DC. Αλλά στην περίπτωση της ενεργοποίησης του Τ-λεμφοκυττάρου από Ag που αντιπροσωπεύεται από DC, η ανοσολογική απόκριση θα περιλαμβάνει επίσης κοντινά Β-λεμφοκύτταρα, τα οποία επίσης θα «βρούν» τι να αναγνωρίσουν στο υπάρχον μικροπεριβάλλον. Σε αυτή την περίπτωση, είναι δυνατές δύο επιλογές για την αλληλεπίδραση των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων.

Τα Β-λεμφοκύτταρα δεσμεύουν το διαλυτό Ag με την ανοσοσφαιρίνη RC τους, το απορροφούν με ενδοκύττωση, το επεξεργάζονται μέσα τους και εκθέτουν θραύσματα Ag στην επιφάνεια ως μέρος συμπλόκων με μόρια MHC-II και MHC-I. Το TCR του Τ-λεμφοκυττάρου δεσμεύει Ag στην επιφάνεια του Β-λεμφοκυττάρου, ενεργώντας ως APC. Επιπλέον, καθιερώνονται όλες οι απαραίτητες και επαρκείς σχέσεις συνυποδοχέα μεταξύ Τ- και Β-λεμφοκυττάρων (Πίνακας 7.2). Τέτοια αλληλεπίδραση εμφανίζεται σε Τ-εξαρτώμενες ζώνες του περιφερικού λεμφικού ιστού στην αρχή της ανάπτυξης της ανοσολογικής απόκρισης.

Ένα Β-λεμφοκύτταρο αναγνωρίζει το Ag του, αλλά ένα Τ-λεμφοκύτταρο που αναγνωρίζει το Ag σε ένα άλλο APC και ενεργοποιείται από αλληλεπίδραση με αυτό το άλλο APC δεν θα είναι πολύ μακριά. Σε αυτή την περίπτωση, η αλληλεπίδραση Τ-Β μπορεί να είναι πιο «δροσερή» και να περιοριστεί στην αλληλεπίδραση των κυτοκινών των Τ-λεμφοκυττάρων με το RC για αυτές τις κυτοκίνες στα Β-λεμφοκύτταρα.

κύτταρα, και η αλληλεπίδραση των μορίων της μεμβράνης μεταξύ τους μπορεί να συμβεί ή όχι σε κάποιο βαθμό (τουλάχιστον στην πρωτογενή ανοσοαπόκριση). Αλλά σε μια δευτερογενή ανοσοαπόκριση αναγκαίωςυπάρχει αλληλεπίδραση του μορίου μεμβράνης του Β-λεμφοκυττάρου CD40 με το μόριο μεμβράνης του Τ-λεμφοκυττάρου CD40L (εκτός από τα Τ-λεμφοκύτταρα, το CD40L έχει μέχρι στιγμής βρεθεί μόνο στα μαστοκύτταρα), αφού χωρίς αυτή την αλληλεπίδραση, όπως εμπειρικά δείχνει ότι δεν υπάρχει αλλαγή της κατηγορίας των ανοσοσφαιρινών από IgM σε άλλες και η δευτερογενής απόκριση των Β2-λεμφοκυττάρων χαρακτηρίζεται από υποχρεωτικόςαλλαγή της κατηγορίας των ανοσοσφαιρινών από IgM σε IgG ή IgE. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις Τ-Β συμβαίνουν ήδη στην επικράτεια των ζωνών Β-κυττάρων - στα ωοθυλάκια των λεμφοειδών οργάνων.

Πίνακας 7.2.Αλληλεπίδραση Τ-Β (υπό την προϋπόθεση ότι το Β-λεμφοκύτταρο δρα ως κύτταρο που παρουσιάζει αντιγόνο)

παράγοντες που καθορίζουν την ανοσολογική απόκλιση

Τα δενδριτικά κύτταρα ως APC όχι μόνο παρέχουν την ίδια τη δυνατότητα ανάπτυξης λεμφοκυτταρικής ανοσολογικής απόκρισης (ή εμφάνισης ανοσολογικής ανοχής), αλλά καθορίζουν επίσης την κατεύθυνση της ανοσολογικής απόκλισης των Τ-λεμφοκυττάρων και επομένως τον τύπο της ανοσοαπόκρισης.

Η φύση της ενεργοποίησης του APC εξαρτάται από τα βιοχημικά χαρακτηριστικά και τη δόση του παθογόνου, τις βιολογικές του ιδιότητες και τις οδούς εισόδου στο σώμα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την ακόλουθη σειρά γεγονότων:

* Διαφορετικά παθογόνα συνδέονται με διαφορετικά APC με διαφορετικούς τρόπους, μετατρέπονται σε APC με διαφορετικούς τρόπους και ενεργοποιούν τα APC με διαφορετικούς τρόπους.

** Τα διαφορετικά ενεργοποιημένα APC παράγουν διαφορετικές κυτοκίνες που είναι σχεδιασμένες να δρουν στα Τ-λεμφοκύτταρα. Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις Ag στο APC μπορεί να ποικίλλουν σημαντικά.

*** Έτσι, τόσο το Ag όσο και το σήμα κυτοκίνης από το APC προς το Τ-λεμφοκύτταρο καθορίζουν την κατεύθυνση διαφοροποίησης του ανοσοποιητικού Τ-λεμφοκυττάρου. **** Τα διαφοροποιημένα ανοσοποιητικά Τ-λεμφοκύτταρα προκαλούν διαφορετικά διάφορους τύπους ανοσολογικής φλεγμονής στους ιστούς.

Σημειώσεις. PRR (Pattern Recognition Resceptors) - Rts που αναγνωρίζουν ένα μοριακό μωσαϊκό ("μοτίβο") στην επιφάνεια ενός παθογόνου. TOLL (για λογαριασμό του γονιδίου Toll στο Drosophila melanogaster) - Rts.

Ανοσολογική φλεγμονή τύπου Ι

Συνθήκες για την ανάπτυξη ανοσοφλεγμονής τύπου Ι (εξαρτώμενη από Th1, CD8 + CTL).Με ενδοκυτταρικές λοιμώξεις - ιογενείς και ορισμένες βακτηριακές - οι ιδιότητες του παθογόνου (συμπεριλαμβανομένης της διεισδυτικής του ικανότητας) είναι τέτοιες που στα APC - δενδριτικά κύτταρα

(DK) - δημιουργείται υψηλή συγκέντρωση παθογόνου υλικού. Η σύνδεση του CD40L στη μεμβράνη των Τ-λεμφοκυττάρων με το CD40 στο DC είναι ένα σήμα για το τελευταίο να παράγει κάποιες ιντερλευκίνες και ιντερφερόνες. Ιντερλευκίνη-12

Μυελοειδής DCπαράγουν IL-12 (γρήγορα, σε μεγάλες ποσότητες, αλλά για μικρό χρονικό διάστημα - έως και μία ημέρα) και TNFa, διεγείροντας τα Τ-λεμφοκύτταρα να παράγουν IFNa.

Λεμφοειδής DCπαράγουν IL-12 σε μικρότερες ποσότητες (κατά 100-1000 φορές), σε σύγκριση με το μυελοειδές DC, αλλά για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (αρκετές ημέρες).

μακροφάγα.Η IL-12 παράγεται επίσης από μακροφάγα και ουδετερόφιλα στο στάδιο της προ-άνοσης φλεγμονής.

Τ-λεμφοκύτταρο.Στο Τ-λεμφοκύτταρο, το TCR του οποίου δέσμευε το Ag με υψηλή απελπισία, το RC για την IL-12 εκφράζεται σταθερά, που περιέχει τη β2 υπομονάδα (η έκφραση αυτής της υπομονάδας είναι ειδική για Th1).

Ιντερφερόνες

Το λεμφικό DC αμέσως μετά την αναγνώριση του παθογόνου (ακόμα και πριν εισέλθει στον λεμφαδένα) αρχίζει να παράγει ενεργά IFN τύπου Ι (IFN και β), οι οποίες, αφενός, αυτοκρινικά διεγείρουν την ωρίμανση του DC, αφετέρου, επάγουν την παραγωγή IFNu και IL-10 από Τ-λεμφοκύτταρα (και όχι μόνο IFNu, όπως το μυελοειδές DC της IL-12).

Το IFNy και το IFNa είναι συμπαράγοντες για τη διαφοροποίηση Th1 που προκαλείται από την IL-12. Η πηγή του, εκτός από το Th1, είναι τα ενεργοποιημένα CD8+ Τ-λεμφοκύτταρα, δηλ. Τα λεμφοκύτταρα CD8+ συμβάλλουν στη διαφοροποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων CD4+ σε Th1.

Η IL-10 αναστέλλει τη διαφοροποίηση και καταστέλλει τη δραστηριότητα Th1 (ίσως όχι άμεσα, αλλά μέσω της καταστολής της δραστηριότητας των μακροφάγων και, κατά συνέπεια, λόγω έλλειψης της IL-12).

Έτσι, μια μεγάλη δόση αντιγόνου και επαρκείς ποσότητες IL-12 είναι δύο απαραίτητες και, πιθανώς, επαρκείς συνθήκες για την επαγωγή της διαφοροποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων σε παραγωγούς IFN-y, δηλ. CD4+ Th1.

Ανοσολογική φλεγμονή τύπου II

Συνθήκες για την ανάπτυξη ανοσολογικής φλεγμονής τύπου II (εξαρτώμενη από Th2).

Αυτή η παραλλαγή της ανοσολογικής απόκρισης στοχεύει στην «αναχαίτιση» των διαλυτών συστατικών των παθογόνων (τοξίνες, αλλεργιογόνα, φάρμακα χημειοθεραπείας), καθώς και μεγάλων διεισδυτικών παθογόνων - ελμίνθων,

που δεν μπορούν να φαγοκυτταρωθούν από τα μακροφάγα λόγω του μεγέθους τους. Τα διαλυτά παθογόνα σε χαμηλές συγκεντρώσεις μπορούν να συνδεθούν μόνο με διαλυτά αντιαντιδραστήρια - αντισώματα, επομένως, τα Β-λεμφοκύτταρα και τα λεμφοειδή DCs δρουν ως APC. Ταυτόχρονα, τα παθογόνα δεν πολλαπλασιάζονται μέσα στο APC και εκφράζονται στη μεμβράνη σε σύμπλοκα Ag+MHC σε μικρές ποσότητες. Ιντερλευκίνη-4

Τα λεμφοκύτταρα Τ4 που δεν έχουν λάβει ερέθισμα από την IL-12 εκφράζουν το μόριο OX40. Το πρόσδεμα για αυτό είναι το OX40L στη μεμβράνη των ενεργοποιημένων DCs και Β-λεμφοκυττάρων.

Η αλληλεπίδραση του OX40-OX40L επάγει την παραγωγή IL-4 στο Τ-λεμφοκύτταρο και την έκφραση σε αυτό το κύτταρο του Rc για μια ειδική χημειοκίνη blr-1, η οποία εξασφαλίζει τη μετανάστευση αυτού του λεμφοκυττάρου στην περιοχή των λεμφοειδών ωοθυλακίων μέσα στη λέμφο. κόμβος (δηλ. στη ζώνη Β-κυττάρων, όπου περαιτέρω αλληλεπιδράσεις Τ-Β εντοπίζονται ανατομικά).

Είναι πιθανό τα ίδια τα λεμφοειδή DC και τα Β-λεμφοκύτταρα να είναι ικανά να παράγουν IL-4.

Η αυτοκρινή IL-4 (και πιθανώς η αντίστοιχη IL-13) διεγείρει τη διαφοροποίηση των CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων σε Th2. Ιντερλευκίνη-5

Με φυσιολογικά «σωστό», δηλ. Σε μια δυνητικά προστατευτική ανοσοαπόκριση σε έλμινθους (επιπλέον των CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων που παράγουν IL-4), διαφοροποιείται ένας υποπληθυσμός CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων που παράγουν IL-5.

Η IL-5 υποστηρίζει την ηωσινοφιλοποίηση και ενεργοποιεί τα ώριμα ηωσινόφιλα. Αυτός είναι ο μόνος γνωστός τελεστικός μηχανισμός που σκοτώνει τους έλμινθους που έχουν διεισδύσει στους ιστούς του εσωτερικού περιβάλλοντος του σώματος.

Ισταμίνη.Οι εντερικοί έλμινθοι «αποβάλλονται» επίσης από τον οργανισμό με τη συμμετοχή της IgE, η οποία προκαλεί αποκοκκίωση των ιστιοκυττάρων στον εντερικό βλεννογόνο. Η ισταμίνη που απελευθερώνεται στους ιστούς προκαλεί στένωση των λείων μυών του εντερικού τοιχώματος, δηλ. ενεργός περισταλτισμός και απελευθέρωση ελμινθών.

Απόπτωση.Το Th2 χαρακτηρίζεται από την έκφραση ενός άλλου μορίου μεμβράνης, του CD30. Η αλληλεπίδρασή του με τον συνδέτη CD30L, που εκφράζεται στα Β-λεμφοκύτταρα, τα ηωσινόφιλα, το επιθήλιο του μυελού του θύμου και τα πρόδρομα κύτταρα της μυελοποίησης στον μυελό των οστών, ενεργοποιεί πρώτα τη ζωτική δραστηριότητα του Τ-λεμφοκυττάρου και στη συνέχεια προκαλεί την απόπτωση του.

Στις κυτταροπλασματικές μεμβράνες σχεδόν όλων των κυττάρων του μακροοργανισμού, αντιγόνα ιστοσυμβατότητας. Τα περισσότερα ανήκουν στο σύστημακύρια κομσύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας, ή WPC(συντομογραφία από τα αγγλικά. Κύριος Υστοσυμβατότητα Συγκρότημα).

Τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας παίζουν βασικό ρόλο στην εφαρμογή ειδικών αναγνώριση του "φίλου ή εχθρού"και πρόκληση επίκτητης ανοσολογικής απόκρισης.Καθορίζουν τη συμβατότητα οργάνων και ιστών κατά τη μεταμόσχευση στο ίδιο είδος, τον γενετικό περιορισμό (περιορισμό) της ανοσολογικής απόκρισης και άλλες επιδράσεις.

Μεγάλη αξία στη μελέτη του ΜΝΣ, ως φαινόμενο του βιολογικού κόσμου, ανήκει στους J. Dosse, P. Doherty, P. Gorer, G. Snell, R. Zinkernagel, R. V. Petrov, οι οποίοι έγιναν οι ιδρυτές ανοσογενετική.

Το MHC ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά τη δεκαετία του 1960. σε πειράματα σε γενετικά καθαρές (ενσωματωμένες) σειρές ποντικών σε μια προσπάθεια διασύνδεσης μεταμόσχευσης ιστών όγκου (P. Gorer, G. Snell). Σε ποντίκια, αυτό το σύμπλεγμα ονομάστηκε H-2 και χαρτογραφήθηκε στο 17ο χρωμόσωμα.

Στους ανθρώπους, το MHC περιγράφηκε κάπως αργότερα στα έργα του J. Dosse. Είχε χαρακτηριστεί ως HLA (συντομογραφία από τα αγγλικά.ο άνθρωπος Λευκοκύτταρο Αντιγόνο ), αφού σχετίζεται με λευκοκύτταρα.

ΒιοσύνθεσηHLAκαθορίζεται από τα γονίδια, εντοπισμένο ταυτόχρονα σε αρκετούς τόπους του κοντού βραχίονα του 6ου χρωμοσώματος.

Το MHC έχει πολύπλοκη δομή και υψηλό πολυμορφισμό. Χημικά, τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας είναι γλυκοπρωτεΐνες, στενά συνδεδεμένο με το κυτταρόπλασμαματική μεμβράνη κυττάρων. Τα επιμέρους θραύσματά τους είναι δομική ομολογία με μόρια ανοσοσφαιρίνης και άρα ανήκουν στα ίδια υπεροικογένεια.

Διακρίνω δύο κύριες κατηγορίες μορίων MHC.

Είναι συμβατικά αποδεκτό ότι το MHC κατηγορίας Ι επάγει μια κυρίως κυτταρική ανοσολογική απόκριση.

MHC κατηγορίας II - χυμική.

Οι κύριες κατηγορίες ενώνουν πολλά αντιγόνα παρόμοια σε δομή, τα οποία κωδικοποιούνται από πολλά αλληλικά γονίδια. Ταυτόχρονα, δεν μπορούν να εκφραστούν περισσότερες από δύο ποικιλίες προϊόντων κάθε γονιδίου MHC στα κύτταρα ενός ατόμου, κάτι που είναι σημαντικό για τη διατήρηση της ετερογένειας του πληθυσμού και την επιβίωση τόσο ενός ατόμου όσο και ολόκληρου του πληθυσμού στο σύνολό του.

WPCΕγώτάξηαποτελείται από δύο μη ομοιοπολικά συνδεδεμένες πολυπεπτιδικές αλυσίδες με διαφορετικά μοριακά βάρη: μια βαριά αλυσίδα άλφα και μια ελαφριά βήτα αλυσίδα. Η αλυσίδα άλφα έχει μια εξωκυτταρική περιοχή με δομή τομέα (περιοχές al-, a2- και a3), διαμεμβρανική και κυτταροπλασματική. Η βήτα αλυσίδα είναι μια βήτα-2 μικροσφαιρίνη που «κολλάει» στην περιοχή a3 μετά την έκφραση της αλυσίδας άλφα στην κυτταροπλασματική μεμβράνη του κυττάρου.

Η άλφα αλυσίδα έχει υψηλή ικανότητα προσρόφησης για πεπτίδια. Αυτή η ιδιότητα καθορίζεται από τις περιοχές al- και a2, οι οποίες σχηματίζουν το λεγόμενο «κενό Bjorkman» - μια υπερμεταβλητή περιοχή υπεύθυνη για την ρόφηση και την παρουσίαση των μορίων αντιγόνου. Το "κενά Bjorkman" MHC κατηγορίας Ι περιέχει ένα νανοπεπτίδιο, το οποίο σε αυτή τη μορφή ανιχνεύεται εύκολα από συγκεκριμένα αντισώματα.

Η διαδικασία σχηματισμού του συμπλέγματος MHC κατηγορίας Ι-αντιγόνου προχωρά ενδοκυττάρια συνεχώς.

Η σύνθεσή του περιλαμβάνει όποιοςενδογενώς συντιθέμενα πεπτίδια,συμπεριλαμβανομένων των ιών. Το σύμπλεγμα αρχικά συναρμολογείται στο ενδοπλασματικό δίκτυο, όπου, με τη βοήθεια ειδικής πρωτεΐνης, πρωτεάσωμα,μεταφορά πεπτιδίων από το κυτταρόπλασμα. Το πεπτίδιο που περιλαμβάνεται στο σύμπλοκο προσδίδει δομική σταθερότητα στο MHC κατηγορίας Ι. Ελλείψει αυτού, η λειτουργία του σταθεροποιητή εκτελείται από συνοδός(καλνεξίνη).

Το MHC class I χαρακτηρίζεται από υψηλό ρυθμό βιοσύνθεσης - η διαδικασία ολοκληρώνεται σε 6 ώρες.

Αυτό το σύμπλεγμα εκφράζεταισχεδόν στην επιφάνεια όλα τα κύτταρα,εκτός από τα ερυθροκύτταρα τα μη πυρηνικά κύτταρα απουσιάζουνtvuetβιοσύνθεση) και κύτταρα τροφοβλαστών λαχνών («πρόληψη» εμβρυϊκής απόρριψης). Η πυκνότητα του MHC τάξης Ι φτάνει τα 7000 μόρια ανά κύτταρο και καλύπτουν περίπου το 1% της επιφάνειάς του. Η έκφραση των μορίων ενισχύεται σημαντικά υπό την επίδραση κυτοκινών, όπως η γ-ιντερφερόνη.

Επί του παρόντος, περισσότερες από 200 διαφορετικές παραλλαγές της κατηγορίας HLAI διακρίνονται στον άνθρωπο. Κωδικοποιούνται από γονίδια που χαρτογραφούνται σε τρεις κύριους υποτόπους του 6ου χρωμοσώματος και κληρονομούνται και εκφράζονται ανεξάρτητα: HLA-A, HLA-B και HLA-C. Το Locus A ενώνει περισσότερες από 60 παραλλαγές, το B - 130 και το C - περίπου 40.

Η τυποποίηση ενός ατόμου για HLA τάξης Ι πραγματοποιείται σε λεμφοκύτταρα με ορολογικές μεθόδους - στην αντίδραση της μικρολεμφοκυττάρωσης με συγκεκριμένους ορούς. Για τη διάγνωση χρησιμοποιούνται πολύκλωνα ειδικά αντισώματα, τα οποία βρίσκονται στον ορό αίματος πολύτοκων γυναικών, ασθενών που έλαβαν μαζική θεραπεία μετάγγισης αίματος, καθώς και μονοκλωνικών.

Δεδομένης της ανεξάρτητης κληρονομικότητας των γονιδίων των υποτόπων, ένας άπειρος αριθμός μη επαναλαμβανόμενων συνδυασμών της τάξης HLAI σχηματίζεται στον πληθυσμό. Επομένως, κάθε άτομο είναι αυστηρά μοναδικό ως προς ένα σύνολο αντιγόνων ιστοσυμβατότητας, με εξαίρεση τα πανομοιότυπα δίδυμα, τα οποία είναι απολύτως παρόμοια ως προς ένα σύνολο γονιδίων.

Βασικοί βιολόγοιακαδημαϊκό ρόλο HLAΕγώτάξηείναι ότι ορίζουν βιολογικό άτομοness («βιολογικό διαβατήριο»)και είναι δείκτες του "δικού" για ανοσοεπαρκή κύτταρα. Η μόλυνση ενός κυττάρου με ιό ή μετάλλαξη αλλάζει τη δομήHLAIτάξη. Που περιέχειξένα ή τροποποιημένα πεπτίδια MHC μόριοΕγώτάξη έχει μια άτυπηδομή αυτού του οργανισμού και είναι ένα σήμα για την ενεργοποίηση των T-killers (CO8 + -lim-φωτοκύτταρα). Κύτταρα που διαφέρουν σεΕγώτάξηκαταστράφηκε ως ξένο.

MHC 1 -για να διευκολυνθεί η αναγνώριση της ενδοκυτταρικής λοίμωξης.

Στη δομή και τη λειτουργία του WHCIIη τάξη έχει μια σειρά από θεμελιώδεις διαφορές.

Πρώτον, έχουν μια πιο περίπλοκη δομή. Το σύμπλοκο σχηματίζεται από δύο μη ομοιοπολικά συνδεδεμένες πολυπεπτιδικές αλυσίδες (άλφα αλυσίδα και βήτα αλυσίδα) που έχουν παρόμοια δομή περιοχής. Η αλυσίδα άλφα έχει μια σφαιρική περιοχή και η βήτα αλυσίδα έχει δύο. Και οι δύο αλυσίδες ως διαμεμβρανικά πεπτίδια αποτελούνται από τρία τμήματα - εξωκυτταρική, διαμεμβρανική και κυτταροπλασματική.

Δεύτερον, το "κενό Bjorkman" στην κατηγορία MHC II σχηματίζεται ταυτόχρονα και από τις δύο αλυσίδες. Περιέχει ένα μεγαλύτερο ολιγοπεπτίδιο (12-25 υπολείμματα αμινοξέων), και το τελευταίο είναι εντελώς «κρυμμένο» μέσα σε αυτό το κενό και σε αυτή την κατάσταση δεν ανιχνεύεται από συγκεκριμένα αντισώματα.

Τρίτον, η κατηγορία MHC II περιλαμβάνει πεπτίδιο που συλλαμβάνεται από το εξωκυτταρικό περιβάλλοναπό ενδοκυττάρωση,δεν συντίθεται από το ίδιο το κύτταρο.

Τέταρτος, WPCIIτάξη expressστην επιφάνεια ενός περιορισμένου αριθμούκύτταρα: δενδριτικά, Β-λεμφοκύτταρα, Τ-βοηθητικά, ενεργοποιημένα μακροφάγα, ιστός, επιθηλιακά και ενδοθηλιακά κύτταρα. Η ανίχνευση MHC κατηγορίας II σε άτυπα κύτταρα θεωρείται επί του παρόντος ως ανοσοπαθολογία.

Η βιοσύνθεση του MHC τάξης II λαμβάνει χώρα στο ενδοπλασματικό δίκτυο, το προκύπτον διμερές σύμπλοκο στη συνέχεια ενσωματώνεται στην κυτταροπλασματική μεμβράνη. Πριν συμπεριληφθεί το πεπτίδιο σε αυτό, το σύμπλοκο σταθεροποιείται με έναν συνοδό (καλνεξίνη). Το MHC κατηγορίας II εκφράζεται στην κυτταρική μεμβράνη εντός μίας ώρας μετά την ενδοκυττάρωση του αντιγόνου. Η έκφραση του συμπλόκου μπορεί να ενισχυθεί με γ-ιντερφερόνη και να μειωθεί από την προσταγλανδίνη Π.χ

Σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα, το ανθρώπινο σώμα χαρακτηρίζεται από έναν εξαιρετικά υψηλής κλάσης II πολυμορφισμό HLA, ο οποίος καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τα δομικά χαρακτηριστικά της βήτα αλυσίδας. Το συγκρότημα περιλαμβάνει προϊόντα τριών κύριων τόπων: HLA DR, DQ και DP. Ταυτόχρονα, ο τόπος DR συνδυάζει περίπου 300 αλληλόμορφες μορφές, το DQ - περίπου 400 και το DP - περίπου 500.

Η παρουσία και ο τύπος των αντιγόνων ιστοσυμβατότητας κατηγορίας II προσδιορίζονται σε ορολογικές (μικρολεμφοκυτταροτοξική δοκιμή) και αντιδράσεις κυτταρικής ανοσίας (μικτή καλλιέργεια λεμφοκυττάρων ή MCL). Ο ορολογικός προσδιορισμός του MHC κατηγορίας II πραγματοποιείται σε Β-λεμφοκύτταρα χρησιμοποιώντας ειδικά αντισώματα που βρίσκονται στον ορό αίματος πολύτοκων γυναικών, ασθενών που έλαβαν μαζική θεραπεία μετάγγισης αίματος και επίσης συντέθηκαν με γενετική μηχανική. Η δοκιμή στο SCL αποκαλύπτει δευτερεύοντα συστατικά MHC κατηγορίας II που δεν είναι ορολογικά ανιχνεύσιμα. Πρόσφατα, η PCR χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο.

Ο βιολογικός ρόλος του MHCIIη τάξη είναι εξαιρετικά μεγάλη. Στην πραγματικότητα, αυτό το σύμπλεγμα εμπλέκεται σε επαγωγή που αποκτήθηκε από αυτόνλασπώδης απάντηση.Θραύσματα ενός μορίου αντιγόνου εκφράζονται στην κυτταροπλασματική μεμβράνη μιας ειδικής ομάδας κυττάρων, η οποία ονομάζεται κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο (APCs). Αυτός είναι ένας ακόμη στενότερος κύκλος μεταξύ κυττάρων ικανών να συνθέσουν MHC κατηγορίας II. Το πιο ενεργό APC θεωρείται το δενδριτικό κύτταρο, ακολουθούμενο από τα Β-λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα.

GOU VPO Tver Κρατική Ιατρική Ακαδημία του Υπουργείου Υγείας της Ρωσίας Τμήμα Κλινικής Ανοσολογίας με Αλλεργολογία

ΚΥΡΙΟ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ ΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ ΙΣΤΟΣ

Διδακτικό βοήθημα γενικής ανοσολογίας. Τβερ 2008.

Προϊόντα

Εκπαιδευτική και μεθοδολογική ανάπτυξη για πρακτικά μαθήματα γενικής ανοσολογίας για φοιτητές του 5ου έτους των ιατρικών και παιδιατρικών σχολών, καθώς και για κλινικούς κατοίκους και γιατρούς που ενδιαφέρονται για την ανοσολογία.

Συντάχθηκε από τον αναπληρωτή καθηγητή Yu.I. Budchanov.

Προϊστάμενος του Τμήματος, Καθηγητής A.A. Mikhailenko

© Budchanov Yu.I. 2008

Κίνητρα Η Ανοσογενετική είναι ένας νέος και σημαντικός κλάδος της ανοσολογίας. Γνώση του συστήματος ιστοσυμβατότητας

είναι απαραίτητο όχι μόνο στη μεταμοσχευση, αλλά και στην κατανόηση της ρύθμισης της ανοσολογικής απόκρισης και της αλληλεπίδρασης των κυττάρων στην ανοσολογική απόκριση. Ο προσδιορισμός των αντιγόνων HLA χρησιμοποιείται στην ιατροδικαστική, τις πληθυσμιακές γενετικές μελέτες και στη μελέτη του γονιδίου προδιάθεσης για ασθένειες.

1. Ο μαθητής πρέπει να γνωρίζει: Α. Τη δομή του ανθρώπινου συστήματος HLA.

Β. Αντιγόνα HLA των κατηγοριών I, II και ο ρόλος τους στις μεσοκυτταρικές αλληλεπιδράσεις. Β. Οι έννοιες γονότυπος, φαινότυπος, απλότυπος.

Δ. Σημασία της τυποποίησης HLA στην ιατρική.

Ε. Σχέση μεταξύ των αντιγόνων HLA και μιας σειράς ανθρώπινων ασθενειών. 2. Ο μαθητής πρέπει να είναι σε θέση:

Εφαρμόστε τις αποκτηθείσες γνώσεις ανοσογενετικής στην κλινική πράξη.

Ερωτήσεις για αυτο-προετοιμασία σχετικά με το θέμα του μαθήματος:

1. Η έννοια των γονιδίων και των αντιγόνων ιστοσυμβατότητας. Ανθρώπινο σύστημα HLA. Ονοματολογία, γονιδιακή οργάνωση (γονίδια κλάσεων I, II, III).

2. Αντιγόνα των κατηγοριών I και III, ο ρόλος τους στις μεσοκυτταρικές αλληλεπιδράσεις, στην παρουσίαση αντιγόνωνΤ-λεμφοκύτταρα, στο φαινόμενο της διπλής αναγνώρισης.

3. Η έννοια του φαινοτύπου HLA, γονότυπος, απλότυπος. Χαρακτηριστικά της κληρονομικότητας.

4. Μέθοδοι έρευνας και τυποποίησης του συστήματος HLA: ορολογικές, κυτταρομεσολαβούμενες, γονιδιακές (αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης, ανιχνευτές DNA).

5. Πρακτικές πτυχές της τυποποίησης των αντιγόνων HLA. HLA σε πληθυσμούς, βιολογική σημασία.

6. HLA και ανθρώπινες ασθένειες, μηχανισμοί συσχέτισης.

ΛΟΓΟΤΕΧΝΙΑ ΓΙΑ ΑΥΤΟΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ

1. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. Ανοσολογία. Κανόνας και παθολογία. Σχολικό βιβλίο. - 3η

εκδ., Μ., Ιατρική, 2010. - 752 σελ. – [σελ.241 - 263].

2. Khaitov R.M. Ανοσολογία: εγχειρίδιο για φοιτητές ιατρικής. - Μ.: GEOTAR-Media, 2006. - 320σ. - [με. 95-102].

3. Belozerov E.S. Κλινική ανοσολογία και αλλεργιολογία. A-Ata., 1992, σελ. 31-34.

4. Zaretskaya Yu.M. Κλινική ανοσογενετική. Μ., 1983.

5. Μεθοδική ανάπτυξη. 6. Διάλεξη.

πρόσθετη βιβλιογραφία

Konenkov V.I. Ιατρική και οικολογική ανοσογενετική. Novosibirsk, 1999 Yarilin A.A. Βασικές αρχές της ανοσολογίας. Μ., 1999, σελ. 213-226.

Alekseev L.P., Khaitov R.M. HLA και ιατρική. Σάβ. Σύγχρονα προβλήματα αλλεργιολογίας, ανοσολογίας και ανοσοφαρμακολογίας. Μ., 2001, σελ. 240-260.

ΜΠΟΡΕΙΣ ΝΑ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ?

(Μπείτε στο σπίτι. Ο αυτοέλεγχος θα εντοπίσει δύσκολες ερωτήσεις για συζήτηση. Στην τάξη, θα ελέγξετε την ορθότητα των απαντήσεων, θα τις συμπληρώσετε. Προσπαθήστε να βρείτε απαντήσεις μόνοι σας και δείξτε ότι μπορείτε να το κάνετε.)

1. Σε ποιο ζεύγος χρωμοσωμάτων βρίσκεται το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας στον άνθρωπο; ……………….

2. Τα κύτταρα ποιων οργάνων και ιστών περιέχουν μεταμοσχευμένα κύτταρα; …………αντιγόνα

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. Τι σημαίνει η συντομογραφία HLA; ………………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. Σε ποια κύτταρα δεν βρίσκονται αντιγόνα του συστήματος HLA; ………………………………

…………………………………………………………………………………………. .

5. Από ποιους τόπους, υποτόπους αποτελείται το MCGS: Κατηγορία I ……..……… Κατηγορία II …………………………………

Βαθμός III …………………………………………….. .

6. Γονιδιακά προϊόντα ποιας κατηγορίας MHC δεν εκφράζονται στην κυτταρική μεμβράνη; ………………………….

7. Ποια κύτταρα πρέπει να απομονωθούν για την ανίχνευση HLA τάξης II; …………………………………………….

8. Πώς ανιχνεύονται τα αντιγόνα HLA; ……………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. Ο τυποποιημένος ασθενής έχει 6 πιθανά αντιγόνα HLA-A, HLA-B, HLA-C. Πώς λέγεται μια τέτοια κατάσταση; ………………………………….

10. Ποιο αντιγόνο ιστοσυμβατότητας βρίσκεται συχνά σε ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα;

…………………….. .

11. Ποια γονίδια περιλαμβάνονται στην κατηγορία III HLA; …………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. Ποιες αλυσίδες αποτελούν τα αντιγόνα HLA τάξης I; …………………….

13. Από ποιες αλυσίδες αποτελούνται τα αντιγόνα HLA τάξης II; ………………………

14. Το κυτταροτοξικό λεμφοκύτταρο (CD8) αναγνωρίζει ένα ξένο πεπτίδιο στο σύμπλεγμα με HLA ποιας κατηγορίας;

…………………………. .

15. Το Th (CD4+) αναγνωρίζει ένα ξένο αντιγόνο που παρουσιάζεται από ένα δενδριτικό κύτταρο ή ένα μακροφάγο σε συνδυασμό με HLA ποιας κατηγορίας; …..…………

Ποιοι είναι οι πιθανοί συνδυασμοί αντιγόνων ερυθροκυττάρων σε ένα παιδί εάν η ισοαντιγονική σύνθεση

ερυθροκύτταρα
Πατέρας: AO, NM, ss, dd, Cc, Ee,		και μητέρες: AB, MM, SS, DD, Cc, EE.
Διάλεξε την σωστή απάντηση.
	AO, MN, Ss, DD, CC, EE
	AA, MM, Ss, Dd, cc, ee
	OO, NN, Ss, Dd, CC, Ee
	AB, MN, Ss, Dd, cc, EE
	AO, NN, Ss, Dd, Cc, EE
	AB, MM, SS, Dd, cc, Ee
Γράψε μια άλλη σωστή απάντηση ___, ___, ___, ___, ___, ___.			Μπορείτε να κάνετε περισσότερα;
Πόσο? ……………. .

Αναφορικό και θεωρητικό υλικό

Το Κύριο Σύμπλεγμα Ιστοσυμβατότητας (MHC) είναι ένα σύστημα γονιδίων που ελέγχουν τη σύνθεση αντιγόνων που καθορίζουν την ιστοσυμβατότητα των ιστών κατά τη διάρκεια μεταμοσχεύσεων οργάνων και προκαλούν αντιδράσεις που προκαλούν απόρριψη μοσχεύματος. Επιφανειακές δομές της κυτταρομεμβράνης των κυττάρων που προκαλούν αντιδράσεις

απόρριψη, πήρε το όνομα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας, και τα γονίδια που τα κωδικοποιούν ονομάστηκαν γονίδια ιστοσυμβατότητας - Η-γονίδια (Ιστοσυμβατότητα). Η ανακάλυψη των αντιγόνων ιστοσυμβατότητας χρησίμευσε ως βάση για την ανάπτυξη της ανοσολογίας μεταμοσχεύσεων.

Στη συνέχεια, αποδείχθηκε ότι το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας είναι

το κύριο γενετικό σύστημα που καθορίζει τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος,

ιδιαίτερα το σύστημα Τ του ανοσοποιητικού συστήματος. GCGC ρυθμίζει την ανοσολογική απόκριση, et κωδικοποιεί την ικανότητανα αναγνωρίσει το «δικό του» και το «εξωγήινο», να απορρίψει ξένα κύτταρα, την ικανότητα να συνθέσει έναν αριθμό

Τα κλασικά αντιγόνα του συστήματος HLA δεν ανιχνεύονται καθόλου στον λιπώδη ιστό και στα ερυθροκύτταρα, καθώς και σε νευρώνες και τροφοβλαστικά κύτταρα.

		ΣΧΗΜΑ ΤΟΠΟΘΕΣΙΑΣ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ HLA
		ΣΤΟ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑ 6
DP LMP TAP DQ DR		C2 Bf C4b C4a TNF

Στους ανθρώπους, το κύριο σύστημα ιστοσυμβατότητας ονομάζεται σύστημα HLA (Human Leukocyte Antigens). Αυτό είναι ένα σύστημα γονιδίων που ελέγχουν τη σύνθεση των αντιγόνων ιστοσυμβατότητας. Αποτελείται από τρεις περιοχές που βρίσκονται στο κοντό βραχίονα του 6ου χρωμοσώματος. Αυτές οι περιοχές ονομάζονται: τάξη 1, τάξη 2, τάξη 3 (κατηγορία Ι, τάξη II, τάξη ΙΙΙ). Η περιοχή περιλαμβάνει γονίδια ή τόπους. Το όνομα κάθε γονιδίου HLA περιέχει τον χαρακτηρισμό του γράμματος του τόπου (A, B, C) και έναν σειριακό αριθμό, για παράδειγμα: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2, κ.λπ. Τα αντιγόνα που κωδικοποιούνται από το γονίδιο έχουν επίσης την ίδια ονομασία.. Στον τόπο D, εντοπίστηκαν 3 υποτόχοι (DP, DQ, DR). (Βλέπε παραπάνω διάγραμμα). Υπάρχουν 138 αντιγόνα HLA στον κατάλογο που έχει εγκριθεί από τον ΠΟΥ. (Ωστόσο, η χρήση της τυποποίησης DNA, δηλαδή η ικανότητα μελέτης των ίδιων των γονιδίων, οδήγησε στην ταυτοποίηση περισσότερων από 2000 αλληλόμορφων μόλις τα τελευταία χρόνια).

Η κατηγορία Ι περιλαμβάνει τους τόπους HLA - A, -B και -C. Αυτοί οι τρεις τόποι του μείζονος ανθρώπινου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας ελέγχουν τη σύνθεση μεταμοσχευτικών αντιγόνων, η οποία μπορεί να προσδιοριστεί με ορολογικές μεθόδους (CD - Serological Determined). Τα μόρια των αντιγόνων HLA τάξης Ι αποτελούνται από 2 υπομονάδες: α- και β-αλυσίδες (βλ. σχήμα). Η βαριά ή α-αλυσίδα αποτελείται από 3 εξωκυτταρικά θραύσματα - τις περιοχές α1, α2 και α3 (εξωκυτταρικές περιοχές), μια μικρή περιοχή που ανήκει στην κυτταρική μεμβράνη (διαμεμβρανική περιοχή) και ένα ενδοκυτταρικό θραύσμα (κυτταροπλασματική περιοχή). Η ελαφριά αλυσίδα είναι η β2-μικροσφαιρίνη, μη ομοιοπολικά συνδεδεμένη με την α-αλυσίδα και όχι συνδεδεμένη με την κυτταρική μεμβράνη.

Οι περιοχές α1 και α2 σχηματίζουν μια εσοχή στην οποία μπορεί να εντοπιστεί ένα πεπτίδιο (περιοχή αντιγόνου) μήκους 8-10 αμινοξέων. Αυτή η κατάθλιψη ονομάζεται σχισμή δέσμευσης πεπτιδίων(από το αγγλικό cleft).

(Τα νέα αντιγόνα HLA τάξης Ι που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα περιλαμβάνουν αντιγόνα MIC και HLA-G. Λίγα είναι γνωστά για αυτά επί του παρόντος. Πρέπει να σημειωθεί ότι το HLA-G, το οποίο ονομάζεται μη κλασικό, έχει αναγνωριστεί μόνο

στην επιφάνεια των τροφοβλαστικών κυττάρων και παρέχει στη μητέρα ανοσολογική ανοχή στα εμβρυϊκά αντιγόνα.)

Η περιοχή κατηγορίας 2 (περιοχή D) του συστήματος HLA αποτελείται από 3 υποτόπους: DR, DQ, DP, που κωδικοποιούν μεταμοσχευτικά αντιγόνα. Αυτά τα αντιγόνα ανήκουν στην κατηγορία των αντιγόνων που ανιχνεύονται με μεθόδους κυτταρικής μεσολάβησης, δηλαδή την αντίδραση μιας μικτής καλλιέργειας λεμφοκυττάρων (αγγλική μικτής καλλιέργειας λεμφοκυττάρων - MLC). Πιο πρόσφατα, οι τόποι HLA-DM και -DN, καθώς και τα γονίδια TAP και LMP (δεν εκφράζονται στα κύτταρα), έχουν απομονωθεί. Τα κλασικά είναι τα DP, DQ, DR.

Το παρουσιαζόμενο πεπτίδιο εμφανίζεται με κόκκινο χρώμα.

Πρόσφατα, ελήφθησαν αντισώματα που μπορούν να αναγνωρίσουν τα αντιγόνα DR και DQ. Ως εκ τούτου, τα αντιγόνα κατηγορίας 2 προσδιορίζονται επί του παρόντος όχι μόνο με μεθόδους κυτταρικής μεσολάβησης, αλλά και ορολογικά, καθώς και με αντιγόνα HLA κατηγορίας 1.

Τα μόρια HLA κατηγορίας 2 είναι ετεροδιμερείς γλυκοπρωτεΐνες που αποτελούνται από δύο διαφορετικές αλυσίδες α και β (βλ. σχήμα). Κάθε αλυσίδα περιέχει 2 εξωκυτταρικές περιοχές α1 και β1 στο Ν-τελικό άκρο, α2 και β2 (πιο κοντά στην κυτταρική μεμβράνη). Υπάρχουν επίσης διαμεμβρανικές και κυτταροπλασματικές περιοχές. Οι περιοχές α1 και β1 σχηματίζουν μια εσοχή που μπορεί να δεσμεύσει πεπτίδια μήκους έως και 30 υπολειμμάτων αμινοξέων.

Οι πρωτεΐνες MHC-II δεν εκφράζονται σε όλα τα κύτταρα. Μόρια HLA τάξης II υπάρχουν σε μεγάλες ποσότητες σε δενδριτικά κύτταρα, μακροφάγα και Β-λεμφοκύτταρα, δηλ. σε εκείνα τα κύτταρα που αλληλεπιδρούν με βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα κατά τη διάρκεια της ανοσολογικής απόκρισης, χρησιμοποιώντας

Μόρια HLA τάξης II

Τ-λεμφοκύτταρα

σημαντικό ποσό

αντιγόνα της 2ης τάξης, αλλά όταν διεγείρονται με μιτογόνα, IL-2

αρχίζουν να εκφράζουν μόρια HLA τάξης 2.

Απαραίτητη

Σημάδι,

και οι 3 τύποι ιντερφερονών

ενισχύουν πολύ

έκφραση

HLA μόρια του 1ου

στην κυτταρική μεμβράνη διαφόρων κυττάρων. Έτσι

γ-ιντερφερόνη σε

ενισχύει σημαντικά την έκφραση μορίων κατηγορίας 1 στα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα, αλλά και σε κύτταρα κακοήθους όγκου (νευροβλάστωμα και μελάνωμα).

Μερικές φορές εντοπίζεται μια συγγενής διαταραχή στην έκφραση των μορίων HLA της 1ης ή 2ης τάξης, η οποία οδηγεί στην ανάπτυξη " σύνδρομο γυμνού λεμφοκυττάρουσε". Οι ασθενείς με τέτοιες διαταραχές υποφέρουν από ανεπαρκή ανοσία και συχνά πεθαίνουν στην παιδική ηλικία.

Η περιοχή κατηγορίας III περιέχει γονίδια των οποίων τα προϊόντα εμπλέκονται άμεσα στην ανοσολογική απόκριση. Περιλαμβάνει δομικά γονίδια για τα συστατικά του συμπληρώματος C2 και C4, Bf (παράγοντας προπερδίνης) και γονίδια παράγοντα νέκρωσης όγκου-TNF (TNF). Αυτό περιλαμβάνει γονίδια που κωδικοποιούν τη σύνθεση της 21 υδροξυλάσης. Έτσι, τα προϊόντα γονιδίου HLA κατηγορίας 3 δεν εκφράζονται στην κυτταρική μεμβράνη, αλλά βρίσκονται σε ελεύθερη κατάσταση.

Η HLA-αντιγονική σύνθεση των ανθρώπινων ιστών προσδιορίζεται από αλληλόμορφα γονίδια που σχετίζονται με κάθε έναν από τους τόπους, δηλ. ένα χρωμόσωμα μπορεί να έχει μόνο ένα γονίδιο από κάθε τόπο.

Σύμφωνα με τα βασικά γενετικά πρότυπα, κάθε άτομο είναι φορέας όχι περισσότερα από δύο αλληλόμορφα από κάθε θέσηκαι υποτόπους (ένας σε κάθε ένα από τα ζευγαρωμένα αυτοσωματικά χρωμοσώματα). Ο απλότυπος (ένα σύνολο αλληλόμορφων σε ένα χρωμόσωμα) περιέχει ένα αλληλόμορφο από κάθε έναν από τους υποτόπους HLA. Ταυτόχρονα, εάν ένα άτομο είναι ετερόζυγο για όλα τα αλληλόμορφα του συμπλέγματος HLA, δεν ανιχνεύονται σε αυτό περισσότερα από δώδεκα αντιγόνα HLA κατά την τυποποίηση (A, B, C, DR, DQ, DP - υποτόποι). Εάν ένα άτομο είναι ομόζυγο για κάποια αντιγόνα, ανιχνεύεται μικρότερος αριθμός αντιγόνων σε αυτό, αλλά αυτός ο αριθμός δεν μπορεί να είναι μικρότερος από 6.

Εάν το υποκείμενο που πληκτρολογήθηκε έχει τον μέγιστο δυνατό αριθμό αντιγόνων HLA, αυτό ονομάζεται "full house" ("full house" των αντιγόνων).

Η κληρονομικότητα των γονιδίων HLA συμβαίνει σύμφωνα με τον συνεπικρατή τύπο, στον οποίο οι απόγονοι σε

Τα πιο πλούσια σε αντιγόνα HLA είναι τα λεμφοκύτταρα. Επομένως, η ανίχνευση αυτών των αντιγόνων πραγματοποιείται σε λεμφοκύτταρα. (Θυμηθείτε πώς να απομονώσετε τα λεμφοκύτταρα από το περιφερικό αίμα).

Τα μόρια των αντιγόνων HLA-A, -B, -C αποτελούν περίπου το 1% των πρωτεϊνών στην επιφάνεια των λεμφοκυττάρων, που είναι περίπου ίσο με 7 χιλιάδες μόρια.

Μία από τις πιο σημαντικές εξελίξεις στην ανοσολογία ήταν η ανακάλυψη του κεντρικού ρόλου που διαδραματίζει το MHC στα θηλαστικά και στον άνθρωπο στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης. Σε αυστηρά ελεγχόμενα πειράματα, έχει αποδειχθεί ότι το ίδιο αντιγόνο προκαλεί μια ανοσολογική απόκριση διαφορετικού ύψους σε οργανισμούς με διαφορετικούς γονότυπους και αντίστροφα, ο ίδιος οργανισμός μπορεί να αντιδρά σε διάφορους βαθμούς σε σχέση με διαφορετικά αντιγόνα. Τα γονίδια που ελέγχουν αυτήν την εξαιρετικά ειδική ανοσολογική απόκριση ονομάζονται Ir-genes (γονίδια ανοσοαπόκρισης). Εντοπίζονται στην κατηγορία 2 περιοχή του ανθρώπινου συστήματος HLA. Ο έλεγχος του γονιδίου Ir πραγματοποιείται μέσω του συστήματος -Τ των λεμφοκυττάρων.

Κεντρικός			κυτταρικός		αλληλεπιδράσεις			απρόσβλητος		αρνείσαι
ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ			μόρια HLA,			εκφράζεται					επιφάνειες
κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο			αντιπροσωπεύοντας			για αναγνώριση		εξωγήινο			αντιγονικό
πεπτίδιο και υποδοχέας αναγνώρισης αντιγόνου - TCR (T-cell receptor)							στην επιφάνεια του Τ-λεμφοκυττάρου
βοηθός. Στο		ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΑ			αναγνώριση		εξωγήινο				σε εξέλιξη

αναγνώριση των δικών αντιγόνων HLA.

Ο βοηθός Τ-λεμφοκυττάρων (CD4+) αναγνωρίζει ένα ξένο αντιγόνο μόνο στο σύμπλεγμα με επιφανειακά μόρια κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο MHC κατηγορίας 2.

Κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα (Τ-ενεργοί, CD8+) αναγνωρίζουν ένα αντιγόνο

για παράδειγμα, ιικής φύσης, σε συνδυασμό με μόριο HLA κατηγορίας Ι του κυττάρου στόχου. Τα εξωγενή αντιγόνα αντιπροσωπεύονται από μόρια HLA κατηγορίας II,

ενδογενή - μόρια κατηγορίας Ι.

(Επομένως, η διαδικασία της ξένης αναγνώρισης περιορίζεται από τα ίδια αντιγόνα HLA. Αυτή είναι η έννοια της "διπλής αναγνώρισης" ή "αλλαγμένης αυτοαναγνώρισης".)

Ένας σημαντικός ρόλος του συστήματος HLA είναι επίσης ότι ελέγχει τη σύνθεση παραγόντων συμπληρώματος που εμπλέκονται τόσο στην κλασική (C2 και C4) όσο και στην εναλλακτική (Bf) οδό ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Η γενετικά καθορισμένη ανεπάρκεια αυτών των συστατικών του συμπληρώματος μπορεί να προδιαθέσει σε μολυσματικές και αυτοάνοσες ασθένειες.

Πρακτική αξία HLA-typing. Ο υψηλός πολυμορφισμός καθιστά το σύστημα HLA εξαιρετικό δείκτη στις πληθυσμιακές γενετικές μελέτες και τη μελέτη της γενετικής προδιάθεσης σε ασθένειες, αλλά ταυτόχρονα δημιουργεί προβλήματα στην επιλογή ζευγών δότη-λήπτη στη μεταμόσχευση οργάνων και ιστών.

Μελέτες πληθυσμού που πραγματοποιήθηκαν σε πολλές χώρες του κόσμου έχουν αποκαλύψει χαρακτηριστικές διαφορές στην κατανομή των αντιγόνων HLA σε διαφορετικούς πληθυσμούς. Χαρακτηριστικά της κατανομής του HLA-

Τα αντιγόνα χρησιμοποιούνται στη γενετική έρευνα για τη μελέτη της δομής, της προέλευσης και της εξέλιξης διαφορετικών πληθυσμών. Για παράδειγμα, ο γεωργιανός πληθυσμός, που ανήκει στα νότια Καυκάσια, έχει παρόμοια χαρακτηριστικά του γενετικού προφίλ HLA με τον ελληνικό, τον βουλγαρικό και τον ισπανικό πληθυσμό, υποδεικνύοντας μια κοινή προέλευση.

Η τυποποίηση των αντιγόνων HLA χρησιμοποιείται ευρέως στην ιατροδικαστική πρακτική για τον αποκλεισμό ή τη διαπίστωση της πατρότητας ή της συγγένειας.

Δώστε προσοχή στη σύνδεση ορισμένων ασθενειών με την παρουσία ενός ή άλλου αντιγόνου HLA στον γονότυπο. Αυτό συμβαίνει επειδή το HLA χρησιμοποιείται ευρέως για τη μελέτη της γενετικής βάσης προδιάθεση για ασθένεια. Εάν προηγουμένως δεν υποτεθεί, για παράδειγμα, ότι η νόσος της σκλήρυνσης κατά πλάκας έχει κληρονομική βάση, τώρα, χάρη στη μελέτη της σύνδεσης με το σύστημα HLA, το γεγονός της κληρονομικής προδιάθεσης είναι σταθερά τεκμηριωμένο. Χρησιμοποιώντας

	το σύστημα HLA, για ορισμένες ασθένειες, προσδιορίζεται και ο τρόπος κληρονομικότητας.
Για παράδειγμα,	αγκυλοποιητικό		σπονδυλίτιδα		αυτοσωματική επικρατούσα			κληρονομία,
αιμοχρωμάτωση και συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων - αυτοσωματική υπολειπόμενη. Ευχαριστώ πάρα πολύ
	συλλόγους	αγκυλοποιητικό		σπονδυλίτιδα		Αντιγόνο HLA-B27, τύπος HLA

χρησιμοποιείται στη διάγνωση πρώιμων και ασαφών περιπτώσεων αυτής της νόσου. Έχουν εντοπιστεί γενετικοί δείκτες του ινσουλινοεξαρτώμενου σακχαρώδους διαβήτη.

ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΔΟΥΛΕΙΑ

Προσδιορισμός των αντιγόνων HLA "σε δότες"

Ο τύπος των αντιγόνων ιστού πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας ένα σύνολο ορών, που αποτελείται από 50 ή περισσότερους ορούς αντιλευκοκυττάρων (οροί πολύτοκων γυναικών, που δίνουν από 10 έως 80% θετικές αντιδράσεις με εμβρυϊκά λευκοκύτταρα ή ορούς εθελοντών που έχουν ανοσοποιηθεί

ο άνθρωπος	λευκοκύτταρα που περιέχουν				ορισμένα αντιγόνα SD.				Οροί
πολύτοκες γυναίκες, ως αποτέλεσμα φυσικής ανοσοποίησης με αντιγόνα HLA του συζύγου κατά τη διάρκεια
εγκυμοσύνης, περιέχουν σε ορισμένες περιπτώσεις αντισώματα έναντι του HLA σε επαρκώς υψηλό τίτλο.).
Ορολογικά		αντιγόνα			ιστοσυμβατότητα				καθορίσει
λεμφοκυτταροτοξική		δοκιμή (Αγγλικά)		δοκιμή λεμφοκυτταροτοξικότητας).						που ονομάζεται
μικρο λεμφοκυτταροτοξική				χρήση			σκαλωσιά			μικροόγκος
συστατικά.

Η αρχή του βασίζεται στην αλληλεπίδραση των μορίων HLA στην επιφάνεια των λεμφοκυττάρων του εξεταζόμενου με ειδικά αντισώματα και συμπλήρωμα anti-HLA, η οποία οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο. Ο κυτταρικός θάνατος προσδιορίζεται με συμβατική μικροσκοπία φωτός μετά από χρώση με ζωτικές βαφές.

Εναιωρήματα λεμφοκυττάρων αναμειγνύονται με αντιορό για ένα ορισμένο αντιγόνο (HLA-B8, HLA-B27, κ.λπ.), επωάζονται για 1 ώρα στους 25 C, προστίθεται συμπλήρωμα και επωάζεται ξανά για 2 ώρες στους 37 C, και στη συνέχεια μπλε τρυπανίου ή προστίθεται ηωσίνη. Εάν ένα αντιγόνο που αντιστοιχεί σε αντισώματα που περιέχονται στον ορό υπάρχει στα λεμφοκύτταρα, τα αντισώματα παρουσία συμπληρώματος βλάπτουν τη μεμβράνη των λευκοκυττάρων, η χρωστική διεισδύει στο κυτταρόπλασμά τους και βάφονται μπλε ή κόκκινο (αν χρησιμοποιήθηκε ηωσίνη).

Ποια κύτταρα θα χρωματιστούν με τυποποίηση HLA;

Με βάση τα αποτελέσματα της τυποποίησης, διαπιστώνεται ο βαθμός συμβατότητας του δότη και του λήπτη και η δυνατότητα μεταμόσχευσης οργάνου ή ιστού μεταξύ τους. Ο δότης και ο λήπτης πρέπει να είναι συμβατοί όσον αφορά τα ερυθροκυτταρικά αντιγόνα ABO και Rh, αντιγόνα λευκοκυττάρων του συστήματος HLA. Ωστόσο, στην πράξη είναι δύσκολο να βρεθεί απολύτως συμβατός δότης και λήπτης. Η επιλογή περιορίζεται στην επιλογή του καταλληλότερου dono. Η μεταμόσχευση είναι δυνατή με

ασυμβατότητα για ένα από τα αντιγόνα HLA, αλλά στο πλαίσιο σημαντικής ανοσοκαταστολής. Η επιλογή της βέλτιστης αναλογίας των αντιγόνων ιστοσυμβατότητας μεταξύ του δότη και του λήπτη παρατείνει σημαντικά τη ζωή του μοσχεύματος.

Το μάθημα θα παρουσιάσει πλάκες HLA για τυποποίηση λευκοκυττάρων. Θυμηθείτε πώς να λάβετε ένα καθαρό εναιώρημα λεμφοκυττάρων από τα κύτταρα του περιφερικού αίματος. Σκεφτείτε πώς να προστατεύσετε το περιεχόμενο των φρεατίων από το στέγνωμα κατά τη διάρκεια της αντίδρασης; Πώς λαμβάνονται οι οροί για τον τύπο HLA;

Επί του παρόντος, τα μονοκλωνικά αντισώματα στερέωσης συμπληρώματος (MAT) μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον τύπο του συμπληρώματος. Χρησιμοποιούνται τόσο στη δοκιμή μικρολεμφοκυτταροτοξικότητας όσο και στη δοκιμή ανοσοφθορισμού. Η καταμέτρηση της αντίδρασης είναι δυνατή τόσο με μικροσκοπία φωταύγειας όσο και με χρήση κυτταρόμετρου ροής.

		σύγχρονη μέθοδος		προσδιορισμός του τύπου DNA των γονιδίων HLA. Αυτός
βασίζεται σε διάφορες παραλλαγές της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) και του μοριακού υβριδισμού.
	αυτές τις μεθόδους		έγκειται στην	συσσώρευση των απαραίτητων		ανάλυση σημαντικών
ποσότητα			τον πολυμερισμό του και κατά τη χρήση, τους συμπληρωματικούς ανιχνευτές
ανέλυσε τμήματα του DNA. Επιπλέον, ένα από τα πλεονεκτήματα της τυποποίησης DNA είναι ότι δεν το κάνει
απαιτείται η παρουσία βιώσιμων λεμφοκυττάρων και χρησιμοποιείται το DNA οποιωνδήποτε κυττάρων. Αλλά
Το DNA μπορεί να αποθηκευτεί για χρόνια ή δεκαετίες. Απαιτείται για την αντίδραση						ακριβός

ολιγονουκλεοτιδικοί ανιχνευτές, εκκινητές.

Η χρήση της μοριακής γενετικής μεθόδου - τυποποίησης DNA, κατέστησε δυνατή τη σημαντική διεύρυνση της κατανόησης του πολυμορφισμού των προηγουμένως γνωστών γενετικών τόπων του συστήματος HLA-A, B, C, DR, DQ, DP. Επιπλέον, έχουν ανακαλυφθεί νέα γονίδια, ιδίως τα TAP, DM, LMP και άλλα. Τα γονίδια HLA κατηγορίας I - E, F, G, H έχουν ανακαλυφθεί, αλλά η λειτουργία των προϊόντων τους είναι ακόμα ασαφής. Από τον Δεκέμβριο του 1998, ο αριθμός των ταυτοποιημένων αλληλόμορφων των γονιδίων του συμπλέγματος HLA ήταν 942. Και στις 31 Δεκεμβρίου 2000, 1349 αλληλόμορφα αναγνωρίστηκαν με μοριακό γενετικό τύπο DNA και η ανίχνευσή τους συνεχίζει να αυξάνεται.

ΝΕΑ ΟΝΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ HLA. Όπως έχει ήδη σημειωθεί, τα μόρια HLA τάξης 1 αποτελούνται από α- και β-αλυσίδες. Και είναι μόνο πολυμορφικόα-chain.piΑλληλικές παραλλαγές κωδικοποιητικών γονιδίων έλαβαν ένα τετραψήφιο όνομα στη νέα ονοματολογία (για παράδειγμα, HLA-A0201 αντί της προηγουμένως χρησιμοποιούμενης ονομασίας HLA-A2, και 12 (!) Νέοι υποτύποι αυτού του αντιγόνου (νέες αλληλικές παραλλαγές ) αναγνωρίστηκαν με μεθόδους μοριακής βιολογίας, οι οποίες έλαβαν τα ονόματα A0201, A0202, A0203, ... έως A0212). Το HLA-B27 έχει 9 παραλλαγές αλληλικής ειδικότητας και μόνο μερικές από αυτές σχετίζονται με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (αυτό, φυσικά, αυξάνει την προγνωστική τους αξία).

Αποτελεσματικότητα της αλλογενούς μεταμόσχευσης νεφρού (σύμφωνα με τα αποτελέσματα της ετήσιας επιβίωσης σε μεταμοσχευτικά κέντρα που έχουν στραφεί σε επιλογή δότη με βάση τη μοριακή γενετική

συντονιστικό κέντρο δωρεάς οργάνων και το Ινστιτούτο Ανοσολογίας.

Ακόμη πιο εντυπωσιακά δεδομένα προέκυψαν τα τελευταία 2-3 χρόνια κατά τη διάρκεια εθνικών (κυρίως στις Ηνωμένες Πολιτείες) και διεθνών προγραμμάτων μεταμόσχευσης αλλογενούς, «άσχετου» μυελού των οστών. Χάρη στη μετάβαση της επιλογής των ζευγών δότη-λήπτη στην τυποποίηση -DNA και τη δημιουργία μιας τράπεζας δοτών με γονότυπο HLA, συμπεριλαμβανομένων 1,5 εκατομμυρίων ατόμων, το ετήσιο ποσοστό επιβίωσης του μεταμοσχευμένου μυελού των οστών αυξήθηκε κατά 10 δευτερόλεπτα -20% σε 70-80% (!). Με τη σειρά του, αυτό οδήγησε σε αριθμός μεταμοσχεύσεων μυελού των οστώναπό μη συγγενείς δότες στις Ηνωμένες Πολιτείες (οι οποίες σήμερα έχουν τον μεγαλύτερο αριθμό δοτών και ληπτών με γονότυπο) από το 1993 έως το 1997. αυξήθηκε πάνω από 8 φορές.Εκπληκτική

Η επίδραση των άσχετων μεταμοσχεύσεων μυελού των οστών επιτυγχάνεται αποκλειστικά μέσω της επιλογής ζευγών δότη-λήπτη πλήρως συμβατών με HLA με τυποποίηση DNA.

Ακολουθεί απόσπασμα από το βιβλίο του ακαδημαϊκού R.V. Petrov «Εγώ ή όχι εγώ: Ανοσολογικά κινητά». Μ., 1983. - 272 σελ.

«... Λαμβάνοντας το βραβείο Νόμπελ το 1930, στην επίσημη διάλεξή του για αυτό το θέμα, ο Karl Landsteiner είπε ότι η ανακάλυψη ολοένα καινούργιων αντιγόνων σε κύτταρα ανθρώπινου ιστού θα

θεωρητικό ενδιαφέρον. Έχει βρει, μεταξύ άλλων πρακτικών εφαρμογών, και εγκληματολογικές εφαρμογές.

Φανταστείτε την ακόλουθη κατάσταση: είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί η ταυτότητα μιας κηλίδας αίματος. Ποιανού είναι το αίμα - ανθρώπου ή ζώου; Δεν χρειάζεται να εξηγήσουμε ότι αυτή η κατάσταση σχετίζεται συχνότερα με την εγκληματολογία. Και η λύση του προβλήματος γίνεται συχνά η απάντηση στα κύρια ερωτήματα της έρευνας. Ο μόνος τρόπος να απαντηθεί είναι με τη βοήθεια ανοσοποιητικών ορών. Με κανένα τρόπο

Άλλοι δείκτες για τη διάκριση μεταξύ του αίματος ενός ατόμου και, για παράδειγμα, ενός σκύλου είναι αδύνατο. Οι μικροσκοπικές ή βιοχημικές μέθοδοι έρευνας είναι αδύναμες.

Οι ιατροδικαστές έχουν στο οπλοστάσιό τους ένα σύνολο ανοσοποιητικών ορών διαφόρων ειδικοτήτων: κατά των πρωτεϊνών ανθρώπου, αλόγου, κοτόπουλου, σκύλου, αγελάδας, γάτας κ.λπ. Το υπό μελέτη σημείο ξεπλένεται και στη συνέχεια τοποθετούνται αντιδράσεις καθίζησης. Σε αυτή την περίπτωση, χρησιμοποιείται ολόκληρο το σύνολο των ανοσοποιητικών ορών. Ποιος ορός θα προκαλέσει καθίζηση, ο τύπος ζώου ή ανθρώπου ανήκει στο αίμα του σημείου που μελετάται.

Ας πούμε ότι ο ιατροδικαστής καταλήγει: «Το μαχαίρι είναι βαμμένο με ανθρώπινο αίμα». Και ο ύποπτος για τη δολοφονία λέει, «Ναι. Αλλά αυτό είναι το αίμα μου. Όχι πολύ καιρό πριν, έκοψα το δάχτυλό μου με αυτό το μαχαίρι. Στη συνέχεια η εξέταση συνεχίζεται. Στο τραπέζι των εγκληματολόγων εμφανίζονται αντιοροί κατά των ομάδων αίματος και των αντιγόνων HLA. Και η ανοσολογία δίνει πάλι την ακριβή απάντηση: το αίμα ανήκει στην ομάδα ΑΒ, περιέχει τον παράγοντα M, Rh-αρνητικό, αντιγόνα ιστοσυμβατότητας τέτοια και τέτοια κ.λπ. Η κατάσταση είναι οριστική

εξήγησε. Το χαρακτηριστικό που προκύπτει συμπίπτει πλήρως με τα αντιγονικά χαρακτηριστικά του αίματος του υπόπτου. Επομένως, είπε την αλήθεια, είναι όντως το αίμα του.

Ας σταθούμε σε μια ακόμη κατάσταση, η οποία έχει μεγάλη ηθική χροιά. Φανταστείτε ότι ένας πόλεμος ή άλλη καταστροφή χώριζε τους γονείς από τα παιδιά τους. Τα παιδιά έχασαν τα ονόματα και τα επώνυμά τους. Είναι πραγματικά αδύνατο να βρείτε το παιδί σας μεταξύ άλλων; Άλλωστε, τα αντιγόνα των ερυθροκυττάρων και το HLA κληρονομούνται. Και αν ο πατέρας και η μητέρα δεν έχουν παράγοντα, τότε δεν μπορεί να τον έχει ούτε το παιδί. Αντίθετα, εάν και οι δύο γονείς ανήκουν στον τύπο Α, τότε το παιδί δεν μπορεί να έχει ομάδα αίματος Β ή ΑΒ. Το ίδιο ισχύει και για τα αντιγόνα HLA. Και με πολύ υψηλό βαθμό βεβαιότητας».

Η διαπίστωση της γνησιότητας των λειψάνων των μελών της βασιλικής οικογένειας του Νικολάου Β' έγινε με αυτόν τον τρόπο, χρησιμοποιώντας τυποποίηση DNA.

για παράδειγμα, στην Αγγλία, τα ζητήματα καθορισμού της πατρότητας είναι ιδιαίτερα σχολαστικά. Αλλά εκεί συνήθως δεν συνδέεται με τον πόλεμο. Οι αυστηροί νόμοι για την πατρότητα εξηγούνται από αυστηρούς νόμους για τους κληρονόμους και τα κληρονομικά δικαιώματα κεφαλαίων, τίτλων, δικαιωμάτων, προνομίων.

Φανταστείτε έναν άρχοντα να ανακηρύσσει κληρονόμο του έναν νεαρό άνδρα που δεν τον βάρυνε η γυναίκα του. Τότε ίσως χρειαστεί να αποδειχθεί ότι ο νεαρός είναι γιος του. Ή ξαφνικά εμφανίζεται ένας κύριος που δηλώνει νόθος γιος και, ως εκ τούτου, κληρονόμος ενός εκατομμυριούχου. Μπορεί να είναι αλήθεια, αλλά μπορεί αυτός ο κύριος να είναι απατεώνας. Το ερώτημα λύνεται με την ανάλυση των αντιγόνων γονέων και παιδιών.

Η κατανομή των αντιγόνων HLA αποδείχθηκε διαφορετική σε εκπροσώπους διαφορετικών φυλών εθνικοτήτων. Από το 1966, μια εντατική μελέτη της δομής των αντιγόνων ιστικής συμβατότητας, που ξεκίνησε από τον ΠΟΥ, πραγματοποιείται σε όλες τις χώρες του κόσμου. Σύντομα ο παγκόσμιος χάρτης καλύφθηκε με ανοσολογικά ιερογλυφικά που έδειχναν πού και σε ποιον συνδυασμό βρίσκονται τα αντιγόνα.

HLA. Τώρα ίσως δεν υπάρχει ανάγκη, όπως ο Thor Heyerdahl, να εξοπλίσουμε μια αποστολή σε ένα καλάμι για να αποδείξουμε τη μετανάστευση του πληθυσμού από τη Νότια Αμερική στα νησιά της Πολυνησίας. Αρκεί να δούμε έναν σύγχρονο άτλαντα της κατανομής των αντιγόνων HLA και να πούμε με σιγουριά ότι και στις δύο αυτές γεωγραφικές περιοχές υπάρχουν κοινοί γενετικοί δείκτες.

Πολυμορφισμός κλασικού HLA - αντιγόνων που ανιχνεύονται με ορολογικές και κυτταρομεσολαβούμενες μεθόδους

Παρέχουν την παρουσίαση (παρουσίαση) θραυσμάτων αντιγόνων μικροοργανισμών που εισέρχονται στο σώμα σε Τ-λεμφοκύτταρα, τα οποία καταστρέφουν τα μολυσμένα κύτταρα ή διεγείρουν άλλα κύτταρα (κύτταρα Β και μακροφάγα), γεγονός που εξασφαλίζει τον συντονισμό των ενεργειών διαφόρων κυττάρων του ανοσοποιητικού σύστημα καταστολής της μόλυνσης. Στους ανθρώπους, το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας βρίσκεται στο χρωμόσωμα 6 και ονομάζεται αντιγόνο των ανθρώπινων λευκοκυττάρων.

MHC και επιλογή σεξουαλικού συντρόφου

Ένας αριθμός ανεξάρτητων μελετών στις δεκαετίες 1970-1990. έδειξε ότι η επιλογή του σεξουαλικού συντρόφου επηρεάζεται από το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας. Πειράματα που διεξήχθησαν αρχικά σε ποντίκια και ψάρια, στη συνέχεια σε εθελοντές ανθρώπους, έδειξαν ότι οι γυναίκες έτειναν να επιλέγουν συντρόφους με MHC διαφορετικούς από τους δικούς τους, ωστόσο, η επιλογή τους αντιστράφηκε στην περίπτωση χρήσης ορμονικών από του στόματος αντισυλληπτικών - σε αυτήν την περίπτωση, οι γυναίκες ήταν περισσότερο πιθανό να επιλέξει συνεργάτη με παρόμοιο GKG

δείτε επίσης

Σημειώσεις

Συνδέσεις

Βιβλιογραφία

• Meil, D. Immunology / D. Meil, J. Brostoff, D. B. Roth, Α. Reutt / Per. από τα Αγγλικά. – Μ.: Λογόσφαιρα, 2007. – 568 σελ.
• Koiko, R. Immunology / R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamini; ανά. από τα Αγγλικά. A.V. Kamaeva, A.Yu. Kuznetsova, εκδ. N.B. Ασήμι. -Μ: Εκδοτικό Κέντρο «Ακαδημία», 2008. - 368 σελ.

Ίδρυμα Wikimedia. 2010 .

Δείτε τι είναι το "Major Histocompatibility Complex" σε άλλα λεξικά:

- (MHC κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας) φημ. γονίδια που κωδικοποιούν μόρια 3 τάξεων. Στους ανθρώπους, αυτό είναι το σύμπλεγμα HLA που βρίσκεται στο 6ο χρωμόσωμα. Παρέχει σωματική ατομικότητα και ανοσοαντιδραστικότητα του ατόμου. Τα γονίδια/τάξεις εκφράζονται σε... Λεξικό μικροβιολογίας

κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας- - Θέματα βιοτεχνολογίας EN κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας ... Εγχειρίδιο Τεχνικού Μεταφραστή

Κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας, σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας MHC. Σχετικά μικρή περιοχή του γονιδιώματος, η οποία περιέχει πολλά γονίδια των οποίων τα προϊόντα εκτελούν λειτουργίες που σχετίζονται με την ανοσολογική απόκριση

ΚΥΡΙΟ ΣΥΜΠΛΕΜΑ ΙΣΤΟΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ (MHC)- Ένα σύμπλεγμα γονιδίων που κωδικοποιεί μια ομάδα πρωτεϊνών που παρέχουν αναγνώριση ξένων αντιγόνων στο σώμα, δηλ. ουσίες που δεν είναι γενετικά χαρακτηριστικές αυτού του οργανισμού. Ο χαρακτηρισμός του MHC διαφορετικών ζωικών ειδών έχει ως εξής: ανθρώπινο HLA; BoLA μεγάλο…… Όροι και ορισμοί που χρησιμοποιούνται στην εκτροφή, τη γενετική και την αναπαραγωγή ζώων εκτροφής

Ένας αριθμός γονιδίων που βρίσκονται στο χρωμόσωμα Νο. 6 που κωδικοποιούν πολλά αντιγόνα, συμπεριλαμβανομένων των αντιγόνων HLA. αυτά τα γονίδια παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία προσδιορισμού της ιστοσυμβατότητας στους ανθρώπους. Πηγή: Ιατρικό Λεξικό... ιατρικούς όρους

ΣΥΓΚΡΟΤΗΜΑ ΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ ΙΣΤΟΣ ΚΥΡΙΟΣ- (μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας, MHC) ένας αριθμός γονιδίων που βρίσκονται στο χρωμόσωμα Νο. 6 που κωδικοποιούν ορισμένα αντιγόνα, συμπεριλαμβανομένων των αντιγόνων HLA. Αυτά τα γονίδια παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία προσδιορισμού της ανθρώπινης ιστοσυμβατότητας... Επεξηγηματικό Λεξικό της Ιατρικής

αντιγόνο ιστοσυμβατότητας- * αντιγόνο ιστοσυμβατότητας - ένα γενετικά κωδικοποιημένο αλλοαντιγόνο που βρίσκεται στην επιφάνεια των κυττάρων που ελέγχει την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος στο μόσχευμα, ως αποτέλεσμα της οποίας απορρίπτεται ή όχι (βλ.). ... ...

Σύμπλεγμα αντιγόνων λευκοκυττάρων CLG- Σύμπλεγμα αντιγόνου λευκοκυττάρων, σύμπλοκο αντιγόνου λευκοκυττάρου ανθρώπου CLG* ή HLA c. το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας γονιδίου (βλ.) στον άνθρωπο, το οποίο καταλαμβάνει ένα τμήμα 3500 kb στο DNA στο βραχίονα του 6ου ... Γενεσιολογία. εγκυκλοπαιδικό λεξικό

H2-Σύμπλεγμα- * Σύμπλεγμα Η2 * Το σύμπλεγμα Η2 είναι το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας σε ποντίκια. Εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 17. Αντιπροσωπεύεται από μια μεγάλη ομάδα απλοτύπων ... Γενεσιολογία. εγκυκλοπαιδικό λεξικό

Σύμπλεγμα Η2 Σύμπλεγμα Η2. κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας ποντίκια? εντοπισμένο στο χρωμόσωμα 17, αντιπροσωπευόμενο από μια μεγάλη ομάδα απλοτύπων ανάμεσά τους, ένας από τους πιο μελετημένους είναι οι απλότυποι t Μοριακή βιολογία και γενετική. Λεξικό.

Βιβλία

• , Khaitov Rakhim Musaevich , Όργανο, ιστός, κυτταρικές και μοριακές πτυχές της δομής και της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος παρουσιάζονται στο εγχειρίδιο, τα συστατικά του ανοσοποιητικού συστήματος, οι πληθυσμοί θεωρούνται ... Κατηγορία: Ανατομία και Φυσιολογία Εκδότης: GEOTAR-Media,
• Ανοσολογία. Δομή και λειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος. Textbook, Khaitov Rakhim Musaevich, Το εγχειρίδιο παρουσιάζει σύγχρονες ανοσολογικές γνώσεις, αποδεκτές για βιολόγους που αρχίζουν να μελετούν το θέμα, καθώς και για έμπειρους επαγγελματίες και δασκάλους. Παρουσιάστηκε… Κατηγορία: